Rapid antidepressant effects of psilocybin without increased SV2A binding: baseline binding predicts response

A depressão é frequentemente descrita como um estado em que a mente se sente pesada, estagnada e incapaz de se adaptar ao mundo ao seu redor. Durante décadas, cientistas suspeitaram que esse sentimento poderia ter um correspondente físico no cérebro: uma perda de conexões entre células nervosas. Essas conexões, chamadas sinapses, são as minúsculas pontes onde os neurônios conversam entre si, transmitindo sinais que moldam nossos pensamentos, humores e memórias. Quando essas pontes enfraquecem ou desaparecem, a capacidade do cérebro de processar informações e recuperar-se do estresse pode falhar. Essa ideia levou pesquisadores a questionar se os tratamentos mais eficazes para a depressão funcionam ao reconstruir essas pontes. Se um tratamento puder restaurar a densidade dessas conexões, isso pode explicar por que algumas pessoas se sentem melhor tão rapidamente e por que esses sentimentos duram.

Um tratamento promissor envolve uma substância chamada psilocibina, o composto ativo encontrado em cogumelos "mágicos". Nos últimos anos, ensaios clínicos mostraram que uma única dose de psilocibina, administrada juntamente com terapia de apoio, pode levantar a névoa pesada da depressão maior mais rápido do que os medicamentos tradicionais. A droga atua ligando-se a receptores específicos nas células cerebrais, mas os cientistas há muito debatem o que acontece em seguida. Será que a droga desencadeia um surto rápido de novas conexões, reparando efetivamente a rede danificada? Ou ela funciona através de um mecanismo inteiramente diferente? Para responder a isso, uma equipe de pesquisadores do Karolinska Institutet, na Suécia, propôs-se a olhar diretamente dentro dos cérebros de pessoas com depressão, antes e depois de receberem o tratamento. Eles queriam ver se a evidência física de novas conexões aparecia onde a melhora clínica estava acontecendo.

Os pesquisadores recrutaram trinta e cinco adultos que sofriam de depressão recorrente de moderada a grave. Eles dividiram os participantes em dois grupos. Um grupo recebeu uma dose única de 25 miligramas de psilocibina, enquanto o outro recebeu um placebo feito de niacina, uma vitamina comum que causa uma sensação inofensiva de rubor, mas não tem efeito no cérebro. Ambos os grupos receberam a mesma quantidade de suporte psicológico de terapeutas. Para medir o estado das conexões cerebrais, a equipe utilizou um tipo especial de imagem médica chamado PET scan. Eles injetaram um traçador radioativo que se liga a uma proteína chamada SV2A, que é encontrada nas minúsculas vesículas que transportam mensagens químicas entre os neurônios. Como essa proteína está presente em todos os lugares onde existem sinapses, a quantidade de traçador que o cérebro absorve atua como uma contagem do número de conexões em uma área específica. Os exames foram realizados apenas alguns dias antes do tratamento e novamente cerca de duas semanas depois.

Os resultados do estudo foram surpreendentes. Embora o grupo que recebeu psilocibina tenha mostrado uma melhora dramática e rápida nos sintomas de depressão, os exames contaram uma história diferente. Os pesquisadores não encontraram evidências de que o número de sinapses tenha aumentado nas regiões do cérebro mais associadas ao humor, como o hipocampo e o córtex frontal. Na verdade, a densidade de conexões no grupo da psilocibina foi estatisticamente indistinguível do grupo que recebeu o placebo. Essa descoberta desafia uma teoria popular de que a droga funciona simplesmente "restaurando" as conexões perdidas de uma forma direta. Sugere que o poder de cura rápida da psilocibina pode não depender de uma explosão visível e imediata de novas pontes entre os neurônios, pelo menos não dentro das primeiras duas semanas após o tratamento. O cérebro pode estar mudando de formas que o scanner ainda não consegue ver, ou a melhora pode vir de um tipo diferente de mudança biológica que não envolve um simples aumento no número de conexões.

No entanto, o estudo descobriu um tipo diferente de pista que poderia ajudar médicos no futuro. Quando os pesquisadores observaram os exames feitos antes do início do tratamento, descobriram que as pessoas que tinham níveis mais altos da proteína SV2A para começar eram as que mais melhoraram após tomar a psilocibina. Era como se ter uma base de conexões mais forte previamente tornasse o cére-rebro mais pronto para responder ao tratamento. Esse padrão não foi visto no grupo placebo, onde o nível inicial de conexões não previuu como a pessoa se sentiria mais tarde. Isso sugere que a quantidade de proteína SV2A no cérebro pode servir como um marcador biológico para identificar quais pacientes têm mais probabilidade de se beneficiar da terapia com psilocibina. Embora a droga não pareça construir novas conexões no curto prazo, a presença de conexões existentes pareceu ser um fator fundamental para que o tratamento funcionasse.

O estudo também analisou se as conexões mudaram de uma forma que correlacionasse com o quanto o humor da pessoa melhorou. No grupo que tomou psilocibina, houve uma sugestão vaga de que aqueles cujos níveis de conexão caíram ligeiramente após o tratamento tiveram as maiores elevações de humor. No entanto, esse vínculo era fraco e desapareceu quando os pesquisadores levaram em conta outros fatores, como o quão deprimida a pessoa estava inicialmente. Continua incerto se uma pequena queda nas conexões é um sinal de cura ou apenas um efeito colateral do cérebro se ajustando. Os pesquisadores observaram que seu tamanho de amostra era relativamente pequeno e que realizaram apenas um exame de acompanhamento, portanto, poderiam ter perdido mudanças que ocorreram antes ou depois da marca de duas semanas.

Em última análise, esta pesquisa pinta um quadro mais complexo de como a psilocibina funciona. Ela não apoia a ideia simples de que a droga cura a depressão reconstruindo instantaneamente uma rede quebrada de neurônios. Em vez disso, sugere que o poder da droga pode residir em sua capacidade de desbloquear o potencial das conexões que já estão lá. O fato de uma única dose poder produzir alívio duradouro sem um aumento detectável na densidade sináptica implica que a resposta do cérebro à droga é sutil e sofisticada. Por enquanto, o aprendizado mais prático é que um exame do cérebro antes do tratamento pode ajudar a prever quem vai melhorar, oferecendo uma maneira de combinar pacientes com a terapia certa e evitar a incerteza de tentar tratamentos que podem não funcionar para eles. O mistério de como um breve gatilho químico pode levar à cura a longo prazo permanece, mas este estudo limpou um dos modelos mais óbvios, apontando os cientistas para uma compreensão mais profunda e matizada da resiliência do cérebro.