Rapid antidepressant effects of psilocybin without increased SV2A binding: baseline binding predicts response

Depressie wordt vaak beschreven als een staat waarin de geest zich zwaar, vastgelopen en niet in staat voelt om zich aan te passen aan de wereld om zich heen. Decennialang hebben wetenschappers vermoed dat dit gevoel een fysieke tegenhanger in de hersenen zou kunnen hebben: een verlies van verbindingen tussen zenuwcellen. Deze verbindingen, genaamd synapsen, zijn de piepkleine bruggen waar neuronen met elkaar communiceren door signalen door te geven die onze gedachten, stemmingen en herinneringen vormen. Wanneer deze bruggen verzwakken of verdwijnen, kan het vermogen van de hersenen om informatie te verwerken en te herstellen van stress in het gedrang komen. Dit idee heeft onderzoekers doen afvragen of de meest effectieve behandelingen voor depressie werken door deze bruggen te herbouwen. Als een behandeling in staat is om de dichtheid van deze verbindingen te herstellen, zou dat kunnen verklaren waarom sommige mensen zich zo snel beter voelen en waarom die gevoelens aanhouden.

Een veelbelovende behandeling omvat een stof genaamd psilocybine, de actieve verbinding die aanwezig is in "magische" paddenstoelen. In recente klinische studies bleek dat een enkele dosis psilocybine, toegediend naast ondersteunende therapie, de zware mist van een majeure depressie sneller kan opheffen dan traditionele medicatie. Het middel werkt door zich te binden aan specifieke receptoren op hersencellen, maar wetenschappers debatteren al lang over wat er daarna gebeurt. Veroorzaakt het middel een snelle golf van nieuwe verbindingen, waardoor het beschadigde netwerk effectief wordt gerepareerd? Of werkt het via een heel ander mechanisme? Om dit te beantwoorden, zette een team onderzoekers aan het Karolinska Instituut in Zweden een onderzoek op waarbij ze rechtstreeks in de hersenen van mensen met een depressie keken, vóór en na de behandeling. Ze wilden zien of het fysieke bewijs van nieuwe verbindingen verscheen op de plaatsen waar de klinische verbetering plaatsvond.

De onderzoekers rekruteerden vijfendertig volwassenen die leden aan een matige tot ernstige recidiverende depressie. Ze verdeelden deze deelnemers in twee groepen. De ene groep ontving een enkele dosis van 25 milligram psilocybine, terwijl de andere groep een placebo ontving bestaande uit niacin, een veelvoorkomende vitamine die een onschadelijk vloeiend gevoel veroorzaakt maar geen effect heeft op de hersenen. Beide groepen ontvingen dezelfde hoeveelheid psychologische ondersteuning van therapeuten. Om de staat van hun hersenverbindingen te meten, gebruikte het team een speciaal type medische beeldvorming genaamd een PET-scan. Ze injecteerden een radioactieve tracer die bindt aan een eiwit genaamd SV2A, dat aanwezig is op de kleine blaasjes (vesikels) die chemische boodschappen tussen neuronen vervoeren. Omdat dit eiwit overal aanwezig is waar synapsen bestaan, fungeert de hoeveelheid tracer die de hersenen absorberen als een telling van het aantal verbindingen in een specifiek gebied. De scans werden uitgevoerd enkele dagen vóór de behandeling en opnieuw ongeveer twee weken later.

De resultaten van de studie waren verrassend. Hoewel de groep die psilocybine kreeg een dramatische en snelle verbetering in hun depressieve symptomen vertoonde, vertelden de scans een ander verhaal. De onderzoekers vonden geen bewijs dat het aantal synapsen was toegenomen in de hersengebieden die het meest geassocieerd worden met stemming, zoals de hippocampus en de frontale cortex. Sterker nog, de dichtheid van de verbindingen in de psilocybinegroep was statistisch niet te onderscheiden van de groep die de placebo kreeg. Deze bevinding daagt een populaire theorie uit dat het middel werkt door simpelweg verloren verbindingen op een directe manier te "herstellen". Het suggereert dat de snelle helende kracht van psilocybine niet afhankelijk is van een zichtbare, onmiddellijke explosie van nieuwe bruggen tussen neuronen, althans niet binnen de eerste twee weken na de behandeling. De hersenen veranderen mogelijk op manieren die de scanner nog niet kan zien, of de verbetering komt voort uit een ander soort biologische verschuiving die niet gepaard gaat met een eenvoudige toename van het aantal verbindingen.

De studie onthulde echter een ander soort aanwijzing die artsen in de toekomst zou kunnen helpen. Wanneer de onderzoekers naar de scans keken die werden gemaakt voordat de behandeling begon, ontdekten zij dat mensen die vooraf een hoger niveau van het SV2A-eiwit hadden, degenen waren die het meest verbeterden na het nemen van psilocybine. Het was alsof het vooraf hebben van een sterker fundament van verbindingen de hersenen meer gereed maakte om op de behandeling te reageren. Dit patroon werd niet gezien in de placebo-groep, waar het beginniveau van verbindingen niet voorspelde hoe de persoon zich later zou voelen. Dit suggereert dat de hoeveelheid SV2A-eiwit in de hersenen een biologische marker zou kunnen zijn om te identificeren welke patiënten het meeste baat zullen hebben bij psilocybine-therapie. Hoewel het middel niet direct nieuw verbindingen leek te bouwen op de korte termijn, leek de aanwezigheid van bestaande verbindingen een sleutelfactor te zijn in de vraag of de behandeling überhaupt zou werken.

De studie onderzocht ook of de verbindingen veranderden op een manier die correleerde met de mate waarin de stemming van een persoon verbeterde. In de groep die psilocybine nam, was er een vage suggestie dat degenen wier verbindingsniveaus na de behandeling licht daalden, de grootste stemmingsverbeteringen ervoeren. Echter, deze link was zwak en verdween toen de onderzoekers rekening hielden met andere factoren, zoals hoe depressief de persoon aanvankelijk was. Het blijft onduidelijk of een kleine daling in verbindingen een teken is van heling of slechts een bijwerking is van de aanpassing van de hersenen. De onderzoekers merkten op dat hun steekproef relatief klein was en dat ze slechts één follow-up scan hadden uitgevoerd, waardoor ze veranderingen die eerder of later dan de twee weken na de behandeling plaatsvonden, mogelijk gemist hebben.

Uiteindelijk schetst dit onderzoek een complexer beeld van hoe psilocybine werkt. Het ondersteunt niet het eenvoudige idee dat het middel depressie geneest door direct een gebroken netwerk van neuronen te herbouwen. In plaats daarvan suggereert het dat de kracht van het middel wellicht ligt in het vermogen om het potentieel van de verbindingen die er al zijn, te ontsluiten. Het feit dat een enkele dosis een blijvende verlichting kan produceren zonder een detecteerbare toename in de synaptische dichtheid, impliceert dat de reactie van de hersenen op het middel subtiel en geraffineerd is. Voor nu is de meest praktische les dat een scan van de hersenen vóór de behandeling kan helpen voorspellen wie er beter zal worden, wat een manier biedt om patiënten te matchen met de juiste therapie en het onzekere van het proberen van behandelingen die mogelijk niet werken, te vermijden. Het mysterie van hoe een korte chemische trigger kan leiden tot langdurige heling blijft bestaan, maar deze studie heeft een van de meest voor de hand liggende theorieën opzij geschoven en wijst wetenschappers in de richting van een dieper, genuanceerder begrip van de veerkracht van de hersenen.