Rapid antidepressant effects of psilocybin without increased SV2A binding: baseline binding predicts response

La depresión se describe a menudo como un estado en el que la mente se siente pesada, estancada e incapaz de adaptarse al mundo que la rodea. Durante décadas, los científicos han sospechado que este sentimiento podría tener un contraparte física en el cerebro: una pérdida de conexiones entre las células nerviosas. Estas conexiones, llamadas sinapsis, son los diminutos puentes donde las neuronas se comunican entre sí, transmitiendo señales que moldean nuestros pensamientos, estados de ánimo y recuerdos. Cuando estos puentes se debilitan o desaparecen, la capacidad del cerebro para procesar información y recuperarse del estrés puede flaquear. Esta idea ha llevado a los investigadores a preguntarse si los tratamientos más eficaces para la depresión funcionan reconstruyendo estos puentes. Si un tratamiento logra restaurar la densidad de estas conexiones, esto podría explicar por qué algunas personas se sienten mejor tan rápido y por qué esos sentimientos perduran.

Un tratamiento prometedor involucra una sustancia llamada psilocibina, el compuesto activo que se encuentra en los hongos "mágicos". En años recientes, los ensayos clínicos han demostrado que una sola dosis de psilocibina, administrada junto con terapia de apoyo, puede levantar la densa niebla de la depresión mayor más rápido que los medicamentos tradicionales. La droga actúa uniéndose a receptores específicos en las células cerebrales, pero los científicos han debatido durante mucho tiempo qué sucede después. ¿Provoca la droga un aumento rápido de nuevas conexiones, reparando efectivamente la red dañada? ¿O funciona a través de un mecanismo completamente distinto? Para responder a esto, un equipo de investigadores del Instituto Karolinska en Suecia se propuso observar directamente el interior de los cerebros de personas con depresión, antes y después de recibir el tratamiento. Querían ver si la evidencia física de nuevas conexiones aparecía donde se estaba produciendo la mejora clínica.

Los investigadores reclutaron a treinta y cinco adultos que sufrían de depresión recurrente moderada a grave. Dividieron a los participantes en dos grupos. Un grupo recibió una dosis única de 25 miligramos de psilocibina, mientras que el otro recibió un placebo hecho de niacina, una vitamina común que provoca una sensación de sofoco inofensiva pero que no tiene efecto en el cerebro. Ambos grupos recibieron la misma cantidad de apoyo psicológico por parte de terapeutas. Para medir el estado de las conexiones de su cerebro, el equipo utilizó un tipo especial de imagen médica llamado PET. Inyectaron un trazador radiactivo que se une a una proteína llamada SV2A, la cual se encuentra en las diminutas vesículas que transportan mensajes químicos entre las neuronas. Debido a que esta proteína está presente dondequiera que existan las sinapsis, la cantidad de trazador que el cerebro absorbe actúa como un recuento del número de conexiones en un área específica. Los escaneos se realizaron apenas unos días antes del tratamiento y nuevamente aproximadamente dos semanas después.

Los resultados del estudio fueron sorprendentes. Si bien el grupo que recibió psilocibina mostró una mejora dramática y rápida en sus síntomas de depresión, los escaneos contaban una historia diferente. Los investigadores no encontraron evidencia de que el número de sinapsis hubiera aumentado en las regiones cerebrales más asociadas con el estado de ánimo, como el hipocampo y la corteza frontal. De hecho, la densidad de las conexiones en el grupo de psilocibina fue estadísticamente indistinguible de la del grupo que recibió el placebo. Este hallazgo desafía una teoría popular que sostiene que la droga funciona simplemente "restando" las conexiones perdidas de una manera directa. Sugiere que el poder de curación rápida de la psilocibina podría no depender de una explosión visible e inmediata de nuevos puentes entre las neuronas, al menos dentro de las primeras dos semanas tras el tratamiento. El cerebro puede estar cambiando de formas que el escáner aún no puede ver, o la mejora puede provenir de un tipo de cambio biológico diferente que no implica un simple aumento en el número de conexiones.

Sin embargo, el estudio sí descubrió un tipo diferente de pista que podría ayudar a los médicos en el futuro. Cuando los investigadores observaron los escaneos realizados antes de que comenzara el tratamiento, encontraron que las personas que tenían niveles más altos de la proteína SV2A al inicio fueron las que más mejoraron tras tomar psilocina. Era como si tener una base de conexiones más fuerte de antemano hiciera que el cerebro estuviera más listo para responder al tratamiento. Este patrón no se observó en el grupo de placebo, donde el nivel inicial de conexiones no predijo cómo se sentiría la persona más tarde. Esto sugiere que la cantidad de proteína SV2A en el cerebro podría servir como un marcador biológico para identificar a qué pacientes les beneficiaría más la terapia con psilocibina. Aunque la droga no pareció construir nuevas conexiones a corto plazo, la presencia de conexiones existentes parecía ser un factor clave para que el tratamiento funcionara o no.

El estudio también analizó si las conexiones cambiaban de una manera que se correlacionara con cuánto mejoraba el estado de ánimo de una persona. En el grupo que tomó psilocibina, hubo una vaga sugerencia de que aquellos cuyos niveles de conexión disminuyeron ligeramente después del tratamiento experimentaron las mayores mejoras de ánimo. Sin embargo, este vínculo era débil y desaparecía cuando los investigadores daban cuenta de otros factores, como qué tan deprimida estaba la persona al principio. Sigue sin estar claro si una pequeña caída en las conexiones es una señal de curación o simplemente un efecto secundario del ajuste del cerebro. Los investigadores señalaron que su tamaño de muestra era relativamente pequeño y que solo realizaron un escaneo de seguimiento, por lo que podrían haber pasado por alto cambios que ocurrieron antes o después de la marca de las dos semanas.

En última instancia, esta investigación dibuja un panorama más complejo de cómo funciona la psilocibina. No respalda la idea simple de que la droga cura la depresión reconstruyendo instantáneamente una red de neuronas rota. En cambio, sugiere que el poder de la droga podría residir en su capacidad para desbloquear el potencial de las conexiones que ya están allí. El hecho de que una sola dosis pueda producir un alivio duradero sin un aumento detectable en la densidad sináptica implica que la respuesta del cerebro a la droga es sutil y sofisticada. Por ahora, la conclusión más práctica es que un escaneo del cerebro antes del tratamiento puede ayudar a predecir quién mejorará, ofreciendo una forma de emparejar a los pacientes con la terapia adecuada y evitar la incertidumbre de probar tratamientos que pueden no funcionar. El misterio de cómo un breve desencadenante químico puede conducir a una curación a largo plazo permanece, pero este estudio ha despejado una de las teorías más obvias, apuntando a los científicos hacia una comprensión más profunda y matizada de la resiliencia del cerebro.