Rapid antidepressant effects of psilocybin without increased SV2A binding: baseline binding predicts response

La depressione viene spesso descritta come uno stato in cui la mente si sente pesante, bloccata e incapace di adattarsi al mondo circostante. Per decenni, gli scienziati hanno sospettato che questa sensazione potesse avere un corrispettivo fisico nel cervello: una perdita di connessioni tra le cellule nervose. Queste connessioni, chiamate sinapsi, sono i minuscoli ponti dove i neuroni comunicano tra loro, trasmettendo segnali che plasmano i nostri pensaggi, gli umori e i ricordi. Quando questi ponti si indeboliscono o scompaiono, la capacità del cervello di elaborare le informazioni e di recuperare dallo stress può vacillare. Questa idea ha portato i ricercatori a chiedersi se i trattamenti più efficaci per la depressione funzionino ricostruendo questi ponti. Se un trattamento riesce a ripristinare la densità di queste connessioni, ciò potrebbe spiegare perché alcune persone si sentano meglio così rapidamente e perché queste sensazioni durino nel tempo.

Un trattamento promettente coinvolge una sostanza chiamata psilocibina, il composto attivo presente nei funghi "magici". Negli ultimi anni, i trial clinici hanno dimostrato che una singola dose di psilocibina, somministrata insieme a una terapia di supporto, può sollevare la pesante nebbia della depressione maggiore più velocemente dei farmaci tradizionali. La droga agisce legandosi a specifici recettori sulle cellule cerebrali, ma gli scienziati hanno a lungo dibattuto su cosa accada successivamente. Il farmaco innesca un rapido aumento di nuove connessioni, riparando efficacementamente la rete danneggiata? O funziona attraverso un meccanismo completamente diverso? Per rispondere a questo, un team di ricercatori del Karolinska Institutet in Svezia si è posto l'obiettivo di guardare direttamente all'interno dei cervelli delle persone affette da depressione, prima e dopo aver ricevuto il trattamento. Volevano vedere se la prova fisica di nuove connessioni appariva laddove si verificava il miglioramento clinico.

I ricercatori hanno reclutato trentacinque adulti che soffrivano di depressione ricorrente da moderata a grave. Hanno diviso i partecipanti in due gruppi. Un gruppo ha ricevuto una singola dose di 25 milligrammi di psilocibina, mentre l'altro ha ricevuto un placebo a base di niacina, una vitamina comune che provoca una innocua sensazione di calore ma non ha alcun effetto sul cervello. Entrambi i gruppi hanno ricevuto lo stesso supporto psicologico da parte dei terapeuti. Per misurare lo stato delle connessioni cerebrali, il team ha utilizzato un tipo speciale di imaging medico chiamato PET. Hanno iniettato un tracciante radioattivo che si lega a una proteina chiamata SV2A, presente nelle piccole vescicole che trasportano messaggi chimici tra i neuroni. Poiché questa proteina è presente ovunque esistano le sinapsi, la quantità di tracciante assorbita dal cervello funge da conteggio del numero di connessioni in una specifica area. Le scansioni sono state eseguite pochi giorni prima del trattamento e di nuovo circa due settimane dopo.

I risultati dello studio sono stati sorprendenti. Mentre il gruppo che riceveva la psilocibina mostrava un miglioramento drammatico e rapido dei sintomi depressivi, le scansioni raccontavano una storia diversa. I ricercatori non hanno trovato prove che il numero di sinapsi fosse aumentato nelle regioni cerebrali più associate all'umore, come l'ippocampo e la corteccia frontale. Infatti, la densità delle connessioni nel gruppo psilocibina era statisticamente indistinguibile da quella del gruppo placebo. Questo risultato mette in discussione una teoria popolare secondo cui il farmaco funzioni semplicemente "ripristinando" le connessioni perse in modo diretto. Suggerisce che il potere di guarigione rapida della psilocibina potrebbe non dipendere da un'immediata ed evidente esplosione di nuovi ponti tra i neuroni, almeno entro le prime due settimane dal trattamento. Il cervello potrebbe cambiare in modi che lo scanner non è ancora in grado di vedere, oppure il miglioramento potrebbe derivare da un tipo diverso di cambiamento biologico che non comporta un semplice aumento del numero di connessioni.

Tuttavia, lo studio ha scoperto un indizio diverso che potrebbe aiutare i medici in futuro. Quando i ricercatori hanno esaminato le scansioni effettuate prima dell'inizio del trattamento, hanno scoperto che le persone che avevano livelli più elevati della proteina SV2A inizialmente erano quelle che miglioravano di più dopo aver assunto la psilocibina. Era come se avere una base di connessioni più forte in precedenza rendesse il cervello più pronto a rispondere al trattamento. Questo schema non è stato osservato nel gruppo placebo, dove il livello iniziale di connessioni non prediceva come la persona si sarebbe sentita in seguito. Ciò suggerisce che la quantità di proteina SV2A nel cervello potrebbe servire come marcatore biologico per identificare quali pazienti trarrebbero maggior beneficio dalla terapia con psilocibina. Sebbene il farmaco non sembri costruire nuove connessioni nel breve termine, la presenza di connessioni esistenti sembra essere un fattore chiave per determinare se il trattamento avrà successo o meno.

Lo studio ha anche esaminato se le connessioni cambiassero in un modo correlato a quanto l'umore di una persona migliorasse. Nel gruppo che ha assunto la psilocibina, c'era un debole suggerimento che coloro i cui livelli di connessione fossero diminuiti leggermente dopo il trattamento avessero ottenuto i maggiori benefici sull'umore. Tuttavia, questo legame era debole e scompariva quando i ricercatori tenevano conto di altri fattori, come il grado di depressione iniziale della persona. Resta da capire se una piccola diminuzione delle connessioni sia un segno di guarigione o solo un effetto collaterale dell'adattamento del cervello. I ricercatori hanno notato che il loro campione era relativamente piccolo e che avevano effettuato una sola scansione di follow-up, quindi potrebbero aver perso cambiamenti avvenuti prima o dopo il traguardo delle due settimane.

In definitiva, questa ricerca dipinge un quadro più complesso di come funzioni la psilocibina. Non sostiene l'idea semplice che il farmaco curi la depressione ricostruendo istantaneamente una rete di neuroni interrotta. Al contrario, suggerisce che il potere del farmaco possa risiedere nella sua capacità di sbloccare il potenziale delle connessioni che sono già presenti. Il fatto che una singola dose possa produrre un sollievo duraturo senza un aumento rilevabile della densità sinaptica implica che la risposta del cervello al farmaco sia sottile e sofisticata. Per ora, la conclusione più pratica è che una scansione del cervello prima del trattamento possa aiutare a prevedere chi guarirà, offrendo un modo per abbinare i pazienti alla terapia corretta ed evitare l'incertezza di tentare trattamenti che potrebbero non funzionare. Il mistero di come un breve stimolo chimico possa portare a una guarigione a lungo termine rimane aperto, ma questo studio ha rimosso una delle teorie più ovvie, indirizzando gli scienziati verso una comprensione più profonda e sfumata della resilienza del cervello.