The polygenic risk score and inter-familial heterogeneity in multigenerational families affected by schizophrenia and bipolar disorder

كتاب وصفات الجينات: لماذا تختلف بعض العائلات؟

تخيل حمضك النووي (DNA) ككتاب وصفات ضخم وعريق يرثه كل إنسان. لفترة طويلة، اعتقد العلماء أن الأمراض المعقدة مثل الفصام والاضطراب ثنائي القطب كانت ناتجة عن بضعة "مكونات سيئة" تنتقل من الآباء إلى الأبناء، مثل توابل واحدة فاسدة تفسد وعاءً كاملاً من الحساء. ولكن في العشرين عاماً الماضية، سيطرت فكرة جديدة: هذه الأمراض لا تتعلق بتوابل سيئة واحدة، بل بآلاف "نغمات النكهة" الصغيرة وغير المرئية تقريباً والموزعة في أرجاء الوصفة. كل نغمة صغيرة جداً لدرجة أنها لا تكاد تذكر بمفردها، ولكن عند جمع آلاف منها، فإنها تخلق "ملف تعريف نكهة" معيناً يجعل الشخص أكثر عرضة للمرض. يطلق العلماء على ملف تعريف النكهة الإجمالي هذا اسم درجة المخاطر متعددة الجينات (PRS). إنها تشبه توقعات الطقس لجيناتك: فهي لا تقول "ستمطر"، بل تقول "هناك احتمال بنسبة 70% لحدوث عاصفة".

لفترة من الوقت، ركز الباحثون في الغالب على الغرباء — أشخاص ليس بينهم أي صلة عائلية — لبناء هذه التوقعات. ووجدوا أن الأشخاص المصابين بهذه الاضطرابات عادة ما يكون لديهم توقعات جوية جينية "أكثر عصفاً" من الأشخاص الأصحاء. لكن هذا ترك لغزاً كبيراً: ماذا يحدث داخل العائلة الواحدة؟ إذا كان لدى عائلة تاريخ من هذه الاضطرابات، فهل تنتقل "الأجواء العاصفة" بنفس الطريقة تماماً إلى كل طفل؟ أم أن كتاب الوصفات أكثر تعقيداً مما كنا نظن؟ فهم هذا الأمر أمر بالغ الأهمية، لأننا إذا نظرنا فقط إلى متوسط توقعات الطقس، فقد نغفل عن سبب ظهور بعض العائلات وكأنها تمر بـ "عاصفة مثالية" من المرض، بينما تبدو عائلات أخرى، رغم كونها مريضة بنفس القدر، ذات توقعات جينية هادلة بشكل مفاجئ. تغوص هذه الورقة في وصفات تلك العائلات لترى ما إذا كانت قواعد الوراثة القديمة تصمد أمام الاختبار.

تجربة وصفة العائلة

قرر الباحثون، بقيادة سيمون إل جيرارد وفريقه، إلقاء نظرة فاحصة على 48 عائلة ضخمة متعددة الأجيال من شرق كيبيك. هذه ليست مجرد عائلات صغيرة؛ بل هي "أنساب" ظهر فيها الفصام والاضطراب ثنائي القطب لدى العديد من الأقارب عبر أجيال عديدة. لقد جمعوا الحمض النووي من 1,117 شخصاً في هذه العائلات، بما في ذلك أولئك الذين تم تشخيصهم بالاضطرابات وأولئك الأصحاء البالغين الذين يعيشون في نفس العائلات (المشار إليهم بـ "الأقارب البالغين غير المصابين"). وللتأكد من أنهم يقارنون "التفاح بالتفاح" (أي مقارنة أشياء متماثلة)، نظروا أيضاً في مجموعة ضابطة مكونة من 1,884 شخصاً معافى من عامة سكان كيبيك ممن ليس لديهم تاريخ عائلي معروف لهذه المشكلات المحددة.

أولاً، قام الفريق بحساب درجة المخاطر متعددة الجينات لكل شخص. فكر في هذا كإعطاء كل شخص "رقم مخاطر" بناءً على عدد نغمات النكهة الصغيرة والعاصفة التي يحملها. وكما هو متوقع، كان لدى الأشخاص المصابين بالفصام أو الاضطراب ثنائي القطب أرقام مخاطر أعلى بكثير من الأشخاص الأصحاء من عامة السكان. ومن المثير للاهتمام أن الأقارب الأصحاء داخل العائلات المصابة كان لديهم أيضاً أرقام مخاطر أعلى من عامة الناس، على الرغم من أنهم لم يصابوا بالمرض أنفسهم. وقد أكد هذا أن "الأجواء العاصفة" تجري في العائلة، وتؤثر على الجميع بدرجة ما، وليس فقط على الأشخاص الذين مرضوا.

ولكن هنا تصبح القصة مثيرة للجدل. لم ينظر الباحثون فقط إلى الأرقام الفردية؛ بل نظروا إلى نمط الأرقام عبر عائلات بأكملها. توقعوا أنه في العائلات التي تضم الكثير من الأعضاء المرضى، سيكون لدى الجميع أرقام مخاطر عالية، مثل منزل غمرت المياه كل غرفه. بدلاً من ذلك، وجدوا نوعين مختلفين تماماً من العائلات.

بعض العائلات كانت تماماً كما هو متوقع: الأعضاء المرضى لديهم درجات مخاطر عالية، والأعضاء الأصحاء لديهم درجات أقل قليلاً (لكنها لا تزال مرتفعة). هذه العائلات اتبعت القواعد "متعددة الجينات" القياسية، حيث ينتج المرض عن تراكم العديد من المخاطر الجينية الصغيرة.

ومع ذلك، كانت هناك مجموعة فرعية من العائلات مفاجئة تماماً. في هذه العائلات، كان لدى الأعضاء المرضى درجات مخاطر منخفضة باستمرار — منخفضة جداً لدرجة أنها وقعت تحت ما توقعت نماذج العلماء حدوثه إذا كان المرض ناتجاً بحتًا عن تلك الآلاف من نغمات النكهة الصغيرة. تخيل عائلة من المفترض أن تكون فيها "العاصفة" عاتية، لكن التوقعات الجينية تقول إن الجو مشمس، ومع ذلك لا تزال العائلة مبتلة من المطر. استخدم الباحثون عمليات محاكاة حاسوبية للتحقق مما إذا كان هذا مجرد ضربة حظ. أظهرت النتائج أن فرصة رؤية مثل هذه الدرجات المنخفضة في هذه العائلات المحددة، إذا كان المرض ناتجاً فقط عن المخاطر الجينية الشائعة، كانت ضئيلة جداً.

يشير هذا إلى أنه بالنسبة لهذه العائلات المحددة، فإن "الوصفة الشائعة" المكونة من آلاف النغمات الصغيرة ليست هي القصة بأكملها. هناك شيء آخر يدفع المرض. قد يكون طفرة جينية نادرة وقوية (مكون واحد "سام" يغفله الاختبار القياسي) أو ربما عوامل بيئية مشتركة تتفاعل مع الجينات بطريقة لا نفهمها تماماً بعد. تجادل الورقة بأننا لا يمكننا استخدام نموذج "مقاس واحد يناسب الجميع" لهذه الأمراض؛ فبعض العائلات مدفوعة بـ "آلاف النغمات الصغيرة"، بينما تُقاد عائلات أخرى بشيء آخر تماماً.

كما بحث الفريق فيما إذا كانت أنماط المخاطر العائلية تغير شكل المرض. تحققوا مما إذا كان "جو المخاطر" العام للعائلة يؤثر على وقت بدء المرض أو شدة الأعراض. وجدوا أن درجة مخاطر العائلة لم تغير عمر بدء المرض أو مدى قدرة الأشخاص على أداء مهامهم اليومية. ومع ذلك، وجدوا رابطاً مثيراً للاهتمام بأعراض محددة، لكن الأمر اعتمد على الجنس. بالنسبة للرجال، ارتبط وجود عائلة ذات درجة مخاطر عالية للاضطراب ثنائي القطب بزيادة أعراض الهوس (مرحلة الطاقة العالية في ثنائي القطب). أما بالنسبة للنساء، فإن وجود عائلة ذات درجة مخاطر عالية للفصام كان مرتبطاً في الواقع بـ أعراض هوس أقل، مما يشترح نمطاً عاطفياً مختلفاً.

ماذا يعني هذا؟

الخلاصة الرئيسية هي أنه بينما تنجح نظرية "آلاف النغمات الصغيرة" مع الكثير من الناس، إلا أنها لا تفسر كل شيء. تقترح الورقة أنه في بعض العائلات ذات التاريخ الثقيل من هذه الاضطرابات، يتم دفع المرض بواسطة عوامل لا تستطيع درجة المخاطر متعددة الجينات القياسية رؤيتها ببساطة. الأمر يشبه محاولة التنبؤ بفيضان من خلال عد قطرات المطر فقط، بينما تغفل عن حقيقة أن سداً في أعالي النهر قد انهار.

يقول المؤلفون بحذر إنهم لم يجدوا "المنهار" بعد؛ لقد أثبتوا فقط أن عد قطرات المطر ليس كافياً لكل عائلة. لقد استبعدوا فكرة أن المرض في هذه العائلات ذات المخاطر المنخفضة ناتج فقط عن المخاطر الجينية الشائعة التي نعرفها بالفعل. بدلاً من ذلك، يقترحون أن مزيجاً من المتغيرات الجينية النادرة وعوامل أخرى هو على الأرجح ما يلعب دوراً في ذلك. وهذا يعني أنه لفهم هذه الأمراض وعلاجها حقاً، يحتاج العلماء إلى التوقف عن النظر فقط إلى متوسط توقعات الطقس والبدء في التحقيق في العواصف الفريدة والخفية التي توجد في عائلات معينة.