The polygenic risk score and inter-familial heterogeneity in multigenerational families affected by schizophrenia and bipolar disorder

基因食谱：为什么有些家庭与众不同

想象一下，你的 DNA 是一本庞大而古老的食谱，每个人都继承了它。长期以来，科学家们认为像精神分裂症和双相情感障碍这样复杂的疾病，是由父母传给子女的几个“坏食材”引起的，就像一锅炖菜里掉进了一味变质的香料而毁掉了整锅汤。但在过去的二十年里，一个新的观点占据了主导地位：这些疾病并非关乎一味坏掉的香料，而是关于散落在食谱中的成千上万个微小的、几乎不可察觉的“风味注脚”。每个注脚本身都微不足道，但当你把成千上万个注脚累加起来时，它们就会创造出一种特定的“风味轮廓”，使一个人更有可能生病。科学家们将这种总体的风味轮廓称为多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）。它就像是基因的天气预报：它不会说“一定会下雨”，但它会说，“有 70% 的概率会出现风暴”。

有一段时间，研究人员主要通过观察互不相识的人（没有家族联系的人）来构建这些预报。他们发现，患有这些疾病的人通常拥有比健康人更“风暴多”的基因预报。但这留下了一个巨大的谜团：在家庭内部会发生什么？如果一个家庭有这些疾病的历史，这种“风暴天气”是否会以完全相同的方式遗传给每一个孩子？或者，这个食谱比我们想象的要复杂得多？理解这一点至关重要，因为如果我们只看平均天气预报，我们可能会忽略为什么有些家庭似乎出现了“完美风暴”般的疾病，而另一些看起来同样病重的家庭却拥有令人惊讶的平静基因预报。这篇论文深入研究了这些家族食谱，以观察旧有的遗传规则是否依然成立。

家族食谱实验

由 Simon L. Girard 领导的研究团队决定近距离观察来自魁北克东部 48 个大型多代家族的情况。这些不仅仅是小家庭，而是“亲族”（kindreds），在这些家族中，精神分裂症和双相情感障碍在许多亲属身上反复出现。他们收集了这些家族中 1,117 人的 DNA，包括被诊断患有这些疾病的人，以及生活在同一家族中的健康成年亲属（称为“未受影响的成年亲属”）。为了确保比较的对象是同类事物，他们还观察了一个对照组，即来自魁北克普通人群、没有已知此类问题家族史的 1,884 名健康人士。

首先，团队计算了每个人的多基因风险评分。可以将其理解为根据每个人携带了多少个那些微小的、风暴般的“风味注脚”，给每个人一个“风险数字”。正如预期的那样，患有精神分裂症或双相情感障碍的人，其风险数字远高于普通人群中的健康人。有趣的是，这些患病家族中的健康亲属，尽管他们自己从未发病，但其风险数字也高于普通大众。这证实了“风暴天气”确实在家族中流传，在某种程度上影响着每一个人，而不仅仅是那些生病的人。

但故事在这里变得曲折起来。研究人员不仅观察了单个数字，还观察了整个家族数字的“模式”。他们原以为在那些有这么多患病成员的家族中，每个人都会拥有高风险数字，就像一个每个房间都被淹没的房子。然而，他们发现了两种截然不同的家族类型。

一些家族完全符合预期：患病成员拥有高风险评分，而健康成员的评分较低（但仍处于升高状态）。这些家族遵循标准的“多基因”规则，即疾病是由许多微小遗传风险的累积造成的。

然而，一部分家族却带来了巨大的惊喜。在这些家族中，患病成员的风险评分始终很低——低到如果疾病纯粹是由那成千上万个微小注脚引起的，那么根据科学家的模型预测，是不应该出现这种情况的。想象一下，在一个理应风暴肆虐的家族里，基因预报却显示是一个晴天，但这个家族仍然被淋得透湿。研究人员使用计算机模拟来检查这是否仅仅是一个偶然现象。结果显示，如果这些特定家族的疾病仅由常见的遗传风险引起，那么看到如此低分的概率是非常小的。

这表明，对于这些特定的家族来说，“常见的食谱”（即成千上万个微小的风险）并不是故事的全貌。还有其他因素在驱动着疾病。这可能是一种罕见的、强大的基因突变（一个标准测试无法捕捉到的单一“有毒食材”），或者是共享的环境因素以一种我们尚未完全理解的方式与基因相互作用。论文指出，我们不能对这些疾病使用“一刀切”的模型；有些家族是由“成千上万个微小注脚”驱动的，而另一些则是由完全不同的因素驱动的。

团队还观察了这些家族风险模式是否改变了疾病的表现形式。他们检查了家族的整体“风险氛围”是否会影响发病年龄或日常生活的运作能力。他们发现，家族风险评分并不会改变疾病的发病年龄或人们在日常生活中的功能水平。然而，他们确实发现了一个与特定症状相关的有趣联系，但这取决于性别。对于男性，拥有高双相情感障碍风险评分的家族与更多的躁狂症状（双相情感障碍中的“高能”阶段）有关。对于女性，拥有高精神分裂症风险评分的家族实际上与更少的躁的精神症状相关，这表明了一种不同的情绪模式。

这意味着什么

主要的结论是，虽然“成千上万个微小注脚”的理论对许多人有效，但它并不能解释一切。论文指出，在一些具有沉重此类疾病史的家族中，疾病是由标准多基因风险评分无法看到的因素驱动的。这就像试图通过只数雨滴来预测洪水，却忽略了上游大坝已经决堤的事实。

作者们谨慎地表示，他们还没有找到那个“决堤的大坝”，他们只是证明了对于每个家族来说，仅仅数雨滴是不够的。他们排除了这些低风险家族中的疾病仅由我们已知的常见遗传风险引起的可能性。相反，他们认为很可能是罕见变异与其他因素的结合在起作用。这意味着，为了真正理解并治疗这些疾病，科学家们需要停止仅仅观察平均天气预报，转而开始调查存在于特定家族中的那些独特的、隐藏的风暴。