The polygenic risk score and inter-familial heterogeneity in multigenerational families affected by schizophrenia and bipolar disorder

Das genetische Rezeptbuch: Warum manche Familien anders sind

Stellen Sie sich Ihre DNA wie ein riesiges, uraltes Rezeptbuch vor, das jeder Mensch erbt. Lange Zeit glaubten Wissenschaftler, dass komplexe Krankheiten wie Schizophrenie und bipolare Störungen durch einige wenige „schlechte Zutaten“ verursacht werden, die von den Eltern an die Kinder weitergegeben werden – wie ein einzelnes verdorbenes Gewürz, das einen ganzen Eintopf ruiniert. Doch in den letzten zwanzig Jahren setzte sich eine neue Idee durch: Bei diesen Erkrankungen geht es nicht um ein einzelnes schlechtes Gewürz, sondern um tausende winzige, fast unsichtbare „Geschmacksnoten“, die über das gesamte Rezept verstreut sind. Jede Note ist so klein, dass sie für sich genommen kaum eine Bedeutung hat, aber wenn man tausende davon zusammenzählt, erzeugen sie ein spezifisches „Geschmacksprofil“, das jemanden anfälliger für eine Erkrankung macht. Wissenschaftler nennen dieses gesamte Geschmacksprofil einen polygenen Risiko-Score (PRS). Er ist wie eine Wettervorhersage für Ihre Gene: Er sagt nicht „es wird regnen“, sondern er sagt: „Es besteht eine 70-prozentige Chance auf einen Sturm“.

Eine Zeit lang untersuchten Forscher hauptsächlich Fremde – Menschen ohne familiäre Verbindung zueinander –, um diese Vorhersagen zu erstellen. Sie fanden heraus, dass Menschen mit diesen Störungen meist eine „stürmischere“ genetische Vorhersage haben als gesunde Menschen. Dies ließ jedoch ein großes Rätsel offen: Was passiert innerhalb einer Familie? Wenn eine Familie eine Geschichte dieser Störungen hat, wird die „stürmische Wetterlage“ dann exakt so an jedes Kind weitergegeben? Oder ist das Rezeptbuch komplizierter, als wir dachten? Das Verständnis dessen ist entscheidend, denn wenn wir nur die durchschnittliche Wettervorhersage betrachten, könnten wir den Grund verpassen, warum manche Familien eine perfekte Sturmböe an Krankheit erleben, während andere, die ähnlich krank wirken, eine überraschend ruhige genetische Vorhersage haben. Dieses Papier taucht in diese Familienrezepte ein, um zu sehen, ob die alten Regeln der Vererbung Bestand haben.

Das Familienrezept-Experiment

Das Forschungsteam unter der Leitung von Simon L. Girard und seinem Team beschloss, einen genaueren Blick auf 48 große, mehrgenerationale Familien aus dem Osten von Québec zu werfen. Dies sind keine kleinen Familien; es sind „Verwandtschaftsgruppen“ (Kindreds), in denen Schizophrenie und bipolare Störungen über viele Generationen hinweg bei vielen Verwandten aufgetreten sind. Sie sammelten DNA von 1.117 Personen aus diesen Familien, darunter Menschen, bei denen die Störungen diagnostiziert wurden, sowie gesunde Erwachsene, die in denselben Familien leben (sogenannte „nicht betroffene erwachsene Verwandte“). Um sicherzustellen, dass sie Äpfel mit Äpfeln vergleichen, betrachteten sie auch eine Kontrollgruppe von 1.884 gesunden Menschen aus der allgemeinen Bevölkerung von Québec, die keine bekannte Familiengeschichte dieser spezifischen Probleme hatten.

Zuerst berechnete das Team den polygenen Risiko-Score für jeden Teilnehmer. Betrachten Sie dies als die Vergabe einer „Risikozahl“ für jede Person, basierend darauf, wie viele dieser winzigen, stürmischen Geschmacksnoten sie in sich trägt. Wie erwartet, hatten die Menschen mit Schizophrenie oder bipolarer Störung viel höhere Risikozahlen als die gesunden Menschen aus der Allgemeinbevölkerung. Interessanterweise hatten auch die gesunden Verwandten innerhalb der erkrankten Familien höhere Risikozahlen als die Allgemeinbevölkerung, obwohl sie selbst nie an der Krankheit erkrankten. Dies bestätigte, dass das „stürmische Wetter“ in der Familie weitergegeben wird und jeden gewissermaßen betrifft, nicht nur die Menschen, die tatsächlich krank wurden.

Doch hier wird die Geschichte kurvenreich. Die Forscher betrachteten nicht nur die individuellen Zahlen; sie betrachteten das Muster der Zahlen über ganze Familien hinweg. Sie erwarteten, dass in Familien mit so vielen erkrankten Mitgliedern alle hohe Risikozahlen hätten, wie in einem Haus, in dem jedes Zimmer überflutet ist. Stattdessen fanden sie zwei sehr unterschiedliche Arten von Familien.

Einige Familien waren genau das, was man erwarten würde: Die erkrankten Mitglieder hatten hohe Risiko-Scores, und die gesunden Mitglieder hatten etwas niedrigere (aber immer noch erhöhte) Scores. Diese Familien folgten den Standardregeln der „Polygenität“, bei der die Krankheit durch die Akkumulation vieler kleiner genetischer Risiken verursacht wird.

Ein Teil der Familien war jedoch eine komplette Überraschung. In diesen Familien hatten die erkrankten Mitglieder konstant niedrige Risiko-Scores – so niedrig, dass sie unter das Niveau fielen, das die wissenschaftlichen Modelle vorhersagten, falls die Krankheit rein durch diese tausenden winzigen Geschmacksnoten verursacht würde. Stellen Sie sich eine Familie vor, in der der „Sturm“ eigentlich toben sollte, aber die genetische Vorhersage sagt, es sei ein sonniger Tag, und dennoch wird die Familie völlig durchnasst. Die Forscher nutzten Computersimulationen, um zu prüfen, ob dies nur ein Zufall sein könnte. Die Ergebnisse zeigten, dass die Wahrscheinlichkeit, solche niedrigen Scores in diesen spezifischen Familien zu sehen, falls die Krankheit ausschließlich durch gemeinsame genetische Risiken verursacht würde, sehr gering war.

Dies deutet darauf hin, dass für diese spezifischen Familien das „gemeinsame Rezept“ aus tausenden winzigen Risiken nicht die ganze Geschichte ist. Etwas anderes treibt die Krankheit voran. Es könnte eine seltene, mächtige genetische Mutation sein (eine einzelne „toxische Zutat“, die der Standardtest übersieht) oder vielleicht gemeinsame Umweltfaktoren, die mit den Genen auf eine Weise interagieren, die wir noch nicht vollständig verstehen. Das Papier argumentiert, dass wir für diese Krankheiten kein „Einheitsmodell“ verwenden können; manche Familien werden durch die „tausenden winzigen Noten“ angetrieben, während andere durch etwas völlig anderes angetrieben werden.

Das Team untersuchte auch, ob diese Familien-Risikomuster beeinflussten, wie die Krankheit aussah. Sie prüften, ob das allgemeine „Risiko-Gefühl“ einer Familie das Alter des Krankheitsbeginns oder die Schwere der Symptome beeinflusste. Sie fanden heraus, dass der Risiko-Score der Familie das Alter, in dem die Krankheit begann, oder die Funktionsfähigkeit im Alltag nicht veränderte. Sie fanden jedoch eine faszinierende Verbindung zu spezifischen Symptomen, allerdings hing dies vom Geschlecht ab. Bei Männern war das Vorhandensein einer Familie mit hohem bipolarem Risiko-Score mit mehr manischen Symptomen (der „Hoch“-Phase der Bipolarität) verbunden. Bei Frauen war das Vorhandensein einer Familie mit hoher Schizophrenie-Risiko-Score tatsächlich mit weniger manischen Symptomen verbunden, was auf ein anderes emotionales Muster hindeutet.

Was dies bedeutet

Die wichtigste Erkenntnis ist, dass die Theorie der „tausenden winzigen Noten“ zwar für viele Menschen funktioniert, aber nicht alles erklärt. Das Papier legt nahe, dass in einigen Familien mit einer schweren Geschichte dieser Störungen die Krankheit durch Faktoren angetrieben wird, die der Standard-Polygen-Risiko-Score schlichtweg nicht sehen kann. Es ist, als versuche man, eine Überschwemmung vorherzusagen, indem man nur die Regentropfen zählt, während man übersieht, dass flussaufwärts ein Damm gebrochen ist.

Die Autoren betonen vorsichtig, dass sie den „gebrochenen Damm“ noch nicht gefunden haben; sie haben lediglich bewiesen, dass das Zählen der Regentropfen für jede Familie nicht ausreicht. Sie schlossen die Möglichkeit aus, dass die Krankheit in diesen Niedrigrisiko-Familien nur durch die bekannten gemeinsamen genetischen Risiken verursacht wird. Stattdessen legen sie nahe, dass wahrscheinlich eine Mischung aus seltenen genetischen Varianten und anderen Faktoren im Spiel ist. Das bedeutet, dass Wissenschaftler, um diese Krankheiten wirklich zu verstehen und zu behanden, aufhören müssen, nur die durchschnittliche Wettervorhersage zu betrachten, und statfangen müssen, die einzigartigen, verborgenen Stürme zu untersuchen, die in spezifischen Familien existieren.