The polygenic risk score and inter-familial heterogeneity in multigenerational families affected by schizophrenia and bipolar disorder

유전적 레시피 북: 왜 어떤 가족들은 다른가

당신의 DNA를 모든 인류가 물려받은 거대하고 오래된 레시피 북이라고 상상해 보세요. 오랫동안 과학자들은 조현병이나 양극성 장애와 같은 복잡한 질병이 부모로부터 자녀에게 전해지는 몇 가지 '나쁜 재료', 즉 전체 스튜를 망치는 단 하나의 상한 향신료처럼 전달된다고 생각했습니다. 하지만 지난 20년 동안 새로운 아이디어가 주도권을 잡았습니다. 이러한 질병은 하나의 나쁜 향신료 때문이 아니라, 레시피 곳곳에 흩어져 있는 수천 개의 아주 작고 거의 보이지 않는 '풍미의 음표(flavor notes)' 때문이라는 것입니다. 각 음표는 그 자체로는 거의 중요하지 않을 만큼 작지만, 이 수천 개를 모두 더하면 특정 '풍미 프로필'을 만들어내며, 이것이 누군가를 병에 걸리기 쉽게 만듭니다. 과학자들은 이 전체 풍미 프로필을 **다유전자 위험 점수(Polygenic Risk Score, PRS)**라고 부릅니다. 이것은 당신의 유전자에 대한 일기 예보와 같습니다. "비가 올 것이다"라고 말하지는 않지만, "폭풍우가 칠 확률이 70%이다"라고 말해주는 것과 같습니다.

한동안 연구자들은 주로 서로 가족 관계가 없는 낯선 사람들을 대상으로 이러한 예보를 구축했습니다. 그들은 이러한 장애를 가진 사람들이 건강한 사람들에 비해 훨씬 더 '폭풍우 치는' 유전적 예보를 가지고 있다는 것을 발견했습니다. 하지만 여기에는 큰 미스터리가 남았습니다. 가족 내부에서는 어떤 일이 벌어질까요? 만약 한 가족에게 이러한 장애의 내력이 있다면, 그 '폭풍우 치는 날씨'가 모든 자녀에게 똑같은 방식으로 전해질까요? 아니면 레시피 북이 우리가 생각했던 것보다 더 복잡한 것일까요? 이를 이해하는 것은 매우 중요합니다. 왜냐로 인해 우리가 평균적인 날씨 예보만 본다면, 왜 어떤 가족은 질병의 완벽한 폭풍(perfect storm)을 겪는 반면, 똑같이 아픈 것처럼 보이는 다른 가족들은 놀라울 정도로 차분한 유전적 예보를 가지고 있는지 놓칠 수 있기 때문입니다. 이 논문은 그 가족 레시피를 깊이 파고들어, 오래된 유전 법칙이 여전히 유효한지 살펴봅니다.

가족 레시피 실험

사이먼 L. 지라르(Simon L. Girard)와 그의 팀이 이끄는 연구진은 퀘벡 동부의 48개 거대 다세대 가족을 자세히 조사하기로 했습니다. 이들은 단순히 작은 가족 단위가 아니라, 조현병과 양극성 장애가 여러 세대에 걸쳐 많은 친척에게 나타난 '가계(kindreds)'입니다. 연구진은 이 가족들의 조현병 및 양극성 장애 진단을 받은 사람들과 같은 가족에 살고 있는 건강한 성인(이를 '비발병 성인 친족'이라 부름)을 포함하여 총 1,117명의 DNA를 수집했습니다. 비교 대상의 객관성을 확보하기 위해, 이들은 또한 특정 문제에 대한 가족력이 없는 퀘벡 일반 인구 중 건강한 대조군 1,884명도 함께 살펴보았습니다.

먼저, 팀은 모든 사람에 대해 다유전자 위험 점수를 계산했습니다. 이것은 각 사람에게 그들이 얼마나 많은 '폭풍우 치는 풍미의 음표'를 가지고 있는지에 기초하여 '위험 숫자'를 부여하는 것이라고 생각하면 됩니다. 예상대로, 조현병이나 양극성 장애를 가진 사람들은 일반 인구의 건강한 사람들보다 훨씬 높은 위험 숫자를 가졌습니다. 흥고롭게도, 질병이 있는 가족 내의 건강한 친족들 또한 자신들이 질병을 앓지 않았음에도 불구하고 일반 대중보다는 높은 위험 숫자를 가지고 있었습니다. 이는 '폭storm우 치는 날씨'가 환자뿐만 아니라 가족 구성원 모두에게 어느 정도 영향을 미치며 유전된다는 사실을 확인시켜 주었습니다.

하지만 이야기는 여기서 뒤틀립니다. 연구진은 단순히 개별 숫자를 본 것이 아니라, 전체 가족에 걸친 숫자의 '패턴'을 살펴보았습니다. 그들은 질병을 가진 구성원이 많은 가족이라면 모든 구성원이 높은 위험 숫자를 가져서, 마치 모든 방이 침수된 집과 같을 것이라고 예상했습니다. 대신, 그들은 두 가지 매우 다른 유형의 가족을 발견했습니다.

어떤 가족들은 예상했던 그대로였습니다. 아픈 구성원들은 높은 위험 점수를 가졌고, 건강한 구성원들은 (여전히 높아져 있긴 하지만) 약간 더 낮은 점수를 가졌습니다. 이 가족들은 질병이 수많은 작은 유전적 위험의 축적으로 인해 발생한다는 표준적인 '다유전자(polygenic)' 규칙을 따랐습니다.

그러나 일부 가족은 완전한 놀라움이었습니다. 이 가족들의 아픈 구성원들은 일관되게 낮은 위험 점수를 보였는데, 이는 과학자들의 모델이 질병이 순수하게 수천 개의 작은 유전적 음표들에 의해 발생한다고 예측했을 때 나타나야 할 수준보다 훨씬 낮았습니다. 상상해 보세요. 폭풍이 몰아쳐야 하는 가족인데, 유전적 예보는 화창한 날씨라고 말하고 있음에도 불구하고 그 가족은 여전히 비에 젖고 있는 상황을 말입니다. 연구진은 이것이 단순한 우연인지 확인하기 위해 컴퓨터 시뮬레이션을 사용했습니다. 결과는 이 특정 가족들에게서 나타난 낮은 점수가 만약 질병이 흔한 유전적 위험에 의해서만 발생했다면 나타날 확률이 매우 낮다는 것을 보여주었습니다.

이는 이 특정 가족들에게 있어서, 수천 개의 작은 위험이라는 '흔한 레시피'가 전체 이야기가 아님을 시사합니다. 무언가 다른 것이 질병을 주도하고 있습니다. 그것은 희귀하고 강력한 유전적 돌연변이(표준 검사가 놓치는 단 하나의 '독성 재료')일 수도 있고, 혹은 우리가 아직 완전히 이해하지 못한 방식으로 유전자와 상호작용하는 공유된 환경적 요인일 수도 있습니다. 이 논문은 우리는 모든 사람에게 적용되는 '원 사이즈(one-size-fits-all)' 모델을 사용할 수 없다고 주장합니다. 어떤 가족은 '수천 개의 작은 음표'에 의해 움직이지만, 다른 가족들은 전혀 다른 무언가에 의해 움직이기 때문입니다.

연구진은 또한 이러한 가족 위험 패턴이 질병의 양상을 변화시키는지도 살펴보았습니다. 그들은 가족의 전체적인 '위험 분위기(risk vibe)'가 질병의 발병 시기나 일상생활에서의 기능 정도에 영향을 미치는지 확인했습니다. 그들은 가족의 위험 점수가 질병의 발병 연령이나 일상 기능에 변화를 주지 않는다는 것을 발견했습니다. 그러나 흥ming하게도 특정 증상과의 연결 고리를 발견했는데, 이는 성별에 따라 달랐습니다. 남성의 경우, 가족의 양극성 장애 위험 점수가 높으면 조증 증상(양극성 장애의 '고양된' 에너지 단계)과 관련이 있었습니다. 여성의 경우, 가족의 조현병 위험 점수가 높으면 오히려 조증 증상이 적게 나타났는데, 이는 다른 정서적 패턴을 시사합니다.

이것이 의미하는 바

핵심적인 결론은 '수천 개의 작은 음표' 이론이 많은 사람에게는 적용되지만, 모든 것을 설명해주지는 못한다는 것입니다. 이 논문은 질병의 내력이 깊은 일부 가족의 경우, 표준적인 다유전자 위험 점수로는 결코 볼 수 없는 요인들이 질병을 주도하고 있다고 제안합니다. 그것은 마치 빗방울의 수를 세는 것만으로 홍수를 예측하려 하지만, 상류에서 댐이 무너진 사실은 놓치고 있는 것과 같습니다.

저자들은 자신들이 아직 '무너진 댐'을 찾아낸 것은 아니며, 단지 모든 가족에게 빗방울을 세는 것만으로는 충분하지 않다는 것을 증명했을 뿐이라고 신중하게 밝히고 있습니다. 그들은 이 저위험 가족들의 질병이 오직 우리가 이미 알고 있는 흔한 유전적 위험에 의해서만 발생하는 것이 아님을 배제했습니다. 대신, 희귀한 유전적 변이와 다른 요인들이 복합적으로 작용하고 있을 가능성이 높다고 제안합니다. 이는 질병을 진정으로 이해하고 치료하기 위해서는 과학자들이 단순히 평균적인 날씨 예보만을 보는 것을 넘어, 특정 가족에 존재하는 독특하고 숨겨진 폭풍을 조사하기 시작해야 함을 의미합니다.