The polygenic risk score and inter-familial heterogeneity in multigenerational families affected by schizophrenia and bipolar disorder

El libro de recetas genético: Por qué algunas familias son diferentes

Imagina tu ADN como un libro de recetas masivo y antiguo que cada ser humano hereda. Durante mucho tiempo, los científicos pensaron que enfermedades complejas como la esquizofrenia y el trastorno bipolar eran causadas por unos pocos "ingredientes malos" transmitidos de padres a hijos, como una sola especia estropeada que arruina todo un guiso. Pero en los últimos veinte años, una nueva idea tomó el control: estas enfermedades no se tratan de una sola especia mala, sino de miles de diminutas y casi invisibles "notas de sabor" esparcidas por toda la receta. Cada nota es tan pequeña que apenas importa por sí sola, pero cuando sumas miles de ellas, crean un "perfil de sabor" específico que hace que alguien sea más propenso a enfermar. Los científicos llaman a este perfil de sabor total una Puntuación de Riesgo Poligénico (PRS). Es como un pronóstico del tiempo para tus genes: no dice "va a llover", sino que dice "hay un 70% de probabilidad de tormenta".

Durante un tiempo, los investigadores se centraron principalmente en extraños —personas sin conexión familiar entre sí— para construir estos pronósticos. Descubrieron que las personas con estos trastornos suelen tener un pronóstico genético más "tormentoso" que las personas sanas. Pero esto dejó un gran misterio: ¿qué sucede dentro de una familia? Si una familia tiene antecedentes de estos trastornos, ¿se transmite el "clima tormentoso" exactamente de la misma manera a cada hijo? ¿O es el libro de recetas más complicado de lo que pensábamos? Comprender esto es crucial porque, si solo miramos el pronóstico del tiempo promedio, podríamos pasar por alto por qué algunas familias parecen tener una tormenta perfecta de enfermedad mientras que otras, que parecen estar igual de enfermas, tienen un pronotipo genético sorprendentemente tranquilo. Este artículo profundiza en esas recetas familiares para ver si las viejas reglas de la herencia se mantienen.

El experimento de la receta familiar

Los investigadores, liderados por Simon L. Girard y su equipo, decidieron observar más de cerca a 48 grandes familias multigeneracionales del este de Quebec. No son solo familias pequeñas; son "linajes" donde la esquizofrenia y el trastorno bipolar han aparecido en muchos parientes a lo largo de muchas generaciones. Reunieron ADN de 1,117 personas de estas familias, incluyendo a aquellos diagnosticados con los trastornos y a aquellos adultos sanos que viven en las mismas familias (llamados "parientes adultos no afectados"). Para asegurarse de que estaban comparando manzanas con manzanas, también observaron un grupo de control de 1,844 personas sanas de la población general de Quebec que no tenían antecedentes familiares conocidos de estos problemas específicos.

Primero, el equipo calculó la Puntuación de Riesgo Poligénico para todos. Piensa en esto como darle a cada persona un "número de riesgo" basado en cuántas de esas diminutas y tormentosas notas de sabor posee. Como era de esperar, las personas con esquizofrenia o trastorno bipolar tenían números de riesgo mucho más altos que las personas sanas de la población general. Curiosamente, los parientes sanos dentro de las familias enfermas también tenían números de riesgo más altos que el público en general, a pesar de que nunca desarrollaron la enfermedad ellos mismos. Esto confirmó que el "clima tormentoso" corre en la familia, afectando a todos en cierta medida, no solo a las personas que enfermaron.

Pero aquí es donde la historia se vuelve retorcida. Los investigadores no solo miraron los números individuales; miraron el patrón de los números a través de familias enteras. Esperaban que en las familias con tantos miembros enfermos, todos tuvieran números de riesgo altos, como una casa donde cada habitación está inundada. En cambio, encontraron dos tipos de familias muy diferentes.

Algunas familias eran exactamente lo que se esperaba: los miembros enfermos tenían puntuaciones de riesgo altas, y los miembros sanos tenían puntuaciones ligeramente más bajas (pero aún elevadas). Estas familias seguían las reglas "poligénicas" estándar, donde la enfermedad es causada por la acumulación de muchos riesgos pequeños.

Sin embargo, un subgrupo de familias fue una sorpresa total. En estas familias, los miembros enfermos tenían puntuaciones de riesgo constantemente bajas —tan bajas que caían por debajo de lo que los modelos de los científicos predecían que debería suceder si la enfermedad fuera causada puramente por esas miles de diminutas notas genéticas. Imagina una familia donde se supone que la "tormenta" está rugiendo, pero el pronóstico genético dice que es un día soleado, y aun así la familia se está empapando. Los investigadores utilizaron simulaciones por computadora para verificar si esto podría ser solo una casualidad. Los resultados mostraron que la probabilidad de ver puntuaciones tan bajas en estas familias específicas, si la enfermedad fuera causada solo por riesgos genéticos comunes, era muy pequeña.

Esto sugiere que, para estas familias específicas, la "receta común" de miles de riesgos diminutos no es toda la historia. Algo más está impulsando la enfermedad. Podría ser una mutación genética rara y poderosa (un único "ingrediente tóxico" que la prueba estándar no detecta) o quizás factores ambientales compartidos que interactúan con los genes de una manera que aún no comprendemos del todo. El artículo argumenta que no podemos usar un modelo de "talla única" para estas enfermedades; algunas familias son impulsadas por las "miles de notas diminutas", mientras que otras son impulsadas por algo completamente distinto.

El equipo también observó si estos patrones de riesgo familiar cambiaban la apariencia de la enfermedad. Verificaron si el "vibrato de riesgo" general de una familia afectaba cuándo comenzaba la enfermedad o qué tan severos eran los síntomas. Encontraron que la puntuación de riesgo de la familia no cambiaba la edad de inicio de la enfermedad ni el funcionamiento de las personas en la vida diaria. Sin embargo, sí encontraron un vínculo fascinante con síntomas específicos, pero dependía del género. Para los hombres, tener una familia con una puntuación de riesgo de bipolaridad alta estaba vinculado con más síntomas de manía (la fase de "alta" energía del trastorno bipolar). Para las mujeres, tener una familia con un riesgo de esquizofrenia alto estaba vinculado con menos síntomas de manía, lo que sugiere un patrón emocional diferente.

Lo que esto significa

La conclusión principal es que, si bien la teoría de las "miles de notas diminutas" funciona para muchas personas, no lo explica todo. El artículo sugiere que en algunas familias con un historial pesado de estos trastornos, la enfermedad está siendo impulsada por factores que la Puntuación de Riesgo Poligénico estándar simplemente no puede ver. Es como intentar predecir una inundación contando solo las gotas de lluvia, mientras se ignora el hecho de que una presa río arriba se ha roto.

Los autores son cuidadosos al decir que no han encontrado la "presa rota" todavía; solo han demostrado que contar las gotas de lluvia no es suficiente para cada familia. Descartaron la idea de que la enfermedad en estas familias de bajo riesgo sea causada solo por los riesgos genéticos comunes que ya conocemos. En su lugar, sugieren que es probable que un mix de variantes genéticas raras y otros factores esté en juego. Esto significa que para comprender y tratar verdaderamente estas enfermedades, los científicos deben dejar de mirar solo el pronóstico del clima promedio y comenzar a investigar las tormentas únicas y ocultas que existen en familias específicas.