The polygenic risk score and inter-familial heterogeneity in multigenerational families affected by schizophrenia and bipolar disorder

Le livre de recettes génétique : Pourquoi certaines familles sont différentes

Imaginez votre ADN comme un livre de recettes massif et ancien que chaque être humain hérite. Pendant longtemps, les scientifiques pensaient que les maladies complexes comme la schizophrénie et le trouble bipolaire étaient causées par quelques « mauvais ingrédients » transmis des parents aux enfants, comme une seule épice gâtée qui ruinerait tout un ragoût. Mais au cours des vingt dernières années, une nouvelle idée a pris le dessus : ces maladies ne sont pas dues à une seule mauvaise épice, mais à des milliers de minuscules « notes de saveur » presque invisibles éparpillées dans la recette. Chaque note est si petite qu'elle importe à peine seule, mais quand on additionne des milliers d'entre elles, elles créent un « profil de saveur » spécifique qui rend quelqu'un plus susceptible de tomber malade. Les scientifiques appellent ce profil de saveur total un Score de Risque Polygénique (SRP). C'est comme une prévision météorologique pour vos gènes : cela ne dit pas « il va pleuvoir », mais cela dit « il y a 70 % de chances qu'une tempête éclate ».

Pendant un certain temps, les chercheurs ont principalement observé des inconnus — des personnes n'ayant aucun lien de parenté entre elles — pour construire ces prévisions. Ils ont découvert que les personnes souffrant de ces troubles ont généralement des prévisions génétiques plus « orageuses » que les personnes en bonne santé. Mais cela a laissé un grand mystère : que se passe-t-il à l'intérieur d'une famille ? Si une famille a des antécédents de ces troubles, est-ce que la « météo orageuse » est transmise exactement de la même manière à chaque enfant ? Ou le livre de recettes est-il plus compliqué que nous ne le pensions ? Comprendre cela est crucial car si nous ne regardons que la météo moyenne, nous pourrions manquer la raison pour laquelle certaines familles semblent connaître une tempête parfaite de maladie alors que d'autres, qui semblent tout aussi malades, ont une prévision génétique étonnamment calme. Ce document plonge dans ces recettes familiales pour voir si les anciennes règles de l'hérédité tiennent bon.

L'expérience de la recette familiale

Les chercheurs, dirigés par Simon L. Girard et son équipe, ont décidé d'examiner de plus près 48 grandes familles multigénérationnelles de l'Est du Québec. Ce ne sont pas de petites familles ; ce sont des « lignées » où la schizophrénie et le trouble bipolaire sont apparus chez de nombreux parents sur plusieurs générations. Ils ont recueilli l'ADN de 1 117 personnes de ces familles, incluant celles diagnostiquées avec ces troubles et celles qui sont des adultes sains vivant dans les mêmes familles (appelés « parents adultes non affectés »). Pour s'assurer qu'ils comparaient bien des pommes avec des pommes, ils ont également observé un groupe témoin de 1 884 personnes en bonne santé de la population générale du Québec qui n'avaient aucun antécédaire familial connu pour ces problèmes spécifiques.

D'abord, l'équipe a calculé le Score de Risque Polygénique pour tout le monde. Considérez cela comme le fait de donner à chaque personne un « chiffre de risque » basé sur le nombre de ces minuscules et orageuses notes de saveur qu'elle porte. Comme prévu, les personnes atteintes de schizrophénie ou de trouble bipolaire avaient des chiffres de risque beaucoup plus élevés que les personnes en bonne santé de la population générale. Curieusement, les parents sains au sein des familles malades avaient également des chiffres de risque plus élevés que le public général, même s'ils n'ont jamais développé la maladie eux-mêmes. Cela a confirmé que la « météo orageuse » court dans la famille, affectant tout le monde à un certain degré, et pas seulement les personnes qui sont tombées malades.

Mais c'est ici que l'histoire devient tortueuse. Les chercheurs n'ont pas seulement regardé les chiffres individuels ; ils ont regardé le schéma des chiffres à travers des familles entières. Ils s'attendaient à ce que dans les familles comptant tant de membres malades, tout le monde ait des chiffres de risque élevés, comme une maison où chaque pièce est inondée. Au lieu de cela, ils ont trouvé deux types de familles très différents.

Certaines familles étaient exactement ce à quoi on pouvait s'attendre : les membres malades avaient des scores de risque élevés, et les membres sains avaient des scores légèrement inférieurs (mais toujours élevés). Ces familles suivaient les règles « polygéniques » standards, où la maladie est causée par l'accumulation de nombreux petits risques génétiques.

Cependant, un sous-ensemble de familles fut une surprise totale. Dans ces familles, les membres malades avaient des scores de risque systématiquement bas — si bas qu'ils tombaient en dessous de ce que les modèles des scientifiques prédisaient devrait se passer si la maladie était purement causée par ces milliers de minuscules notes génétiques. Imaginez une famille où la « tempête » est censée faire rage, mais où la prévision génétique annonce une journée ensoleillée, et pourtant la famille est quand même trempée. Les chercheurs ont utilisé des simulations informatiques pour vérifier s'il ne s'agissait pas simplement d'un coup de chance. Les résultats ont montré que la probabilité d'observer de tels scores bas dans ces familles spécifiques, si la maladie était uniquement causée par des risques génétiques communs, était très faible.

Cela suggère que pour ces familles spécifiques, la « recette commune » de milliers de petits risques n'est pas toute l'histoire. Quelque chose d'autre motive la maladie. Il pourrait s'agir d'une mutation génétique rare et puissante (un seul « ingrédient toxique » que le test standard ne détecte pas) ou peut-être de facteurs environnementaux partagés qui interagissent avec les gènes d'une manière que nous ne comprenons pas encore totalement. Le document soutient que nous ne pouvons pas utiliser un modèle « taille unique » pour ces maladies ; certaines familles sont entraînées par les « milliers de petites notes », tandis que d'autres sont entraînées par tout autre chose.

L'équipe a également examiné si ces schémas de risque familial modifiaient l'apparence de la maladie. Ils ont vérifié si le « ressenti de risque » d'une famille affectait l'âge de début de la maladie ou la sévérité des symptômes. Ils ont constaté que le score de risque de la famille ne changeait pas l'âge de début de la maladie ni la capacité des personnes à fonctionner dans la vie quotidienne. Cependant, ils ont trouvé un lien fascinant avec des symptômes spécifiques, mais cela dépendait du genre. Pour les hommes, avoir une famille avec un score de risque bipolaire élevé était lié à plus de symptômes maniaques (la phase d'énergie « haute » du trouble bipolaire). Pour les femmes, avoir une famille avec un score de risque de schizophrénie élevé était en fait lié à moins de symptômes maniaques, suggérant un schéma émotionnel différent.

Ce que cela signifie

La principale conclusion est que, bien que la théorie des « milliers de petites notes » fonctionne pour beaucoup de gens, elle n'explique pas tout. Le document suggère que dans certaines familles ayant de lourds antécédents de ces troubles, la maladie est pilotée par des facteurs que le Score de Risque Polygénique standard ne peut tout simplement pas voir. C'est comme essayer de prédire une inondation en comptant seulement les gouttes de pluie, tout en manquant le fait qu'un barrage en amont a cédé.

Les auteurs prennent soin de dire qu'ils n'ont pas encore trouvé le « barrage rompu » ; ils ont simplement prouvé que compter les gouttes de pluie ne suffit pas pour chaque famille. Ils ont écarté l'idée que la maladie dans ces familles à faible risque soit causée uniquement par les risques génétiques communs que nous connaissons déjà. Au lieu de cela, ils suggèrent qu'un mélange de variantes génétiques rares et d'autres facteurs est probablement en jeu. Cela signifie que pour véritablement comprendre et traiter ces maladies, les scientifiques doivent cesser de regarder simplement la météo moyenne et commencer à enquêter sur les tempêtes cachées et uniques qui existent dans des familles spécifiques.