HPRT1 activates glycolysis to promote proliferation and metastasis of lung adenocarcinoma

لا يزال سرطان الرئة يمثل أحد أكثر التحديات جسامة في الطب الحديث، لا سيما نوع يُعرف باسم سرطان الرئة الغدي (lung adenocarcinoma). هذا المرض غالباً ما يتخفى حتى ينتشر، مما يترك المرضى بخيارات قليلة للعلاج. ولفهم كيفية نمو هذه الأورام وانتشارها، ينظر العلماء بدقة إلى كيفية تغذية الخلايا السرطانية لنفسها. فخلافاً للخلايا السليمة التي تحرق الوقود بكفاءة، غالباً ما تتحول الخلايا السرطانية إلى طريقة أسرع وأقل كفاءة لإنتاج الطاقة تُسمى "تحلل السكر" (glycolysis). هذه العملية تكسر السكر لتوليد الطاقة وناتج ثانوي يُسمى "اللاكتات"، مما يسمح للورم بالتضاعف بسرعة حتى عندما يقل الأكسجين. وقد اشتبه الباحثون لفترة طويلة في أن جينات محددة تعمل كمفاتيح لتشغيل محرك التمثيل الغذائي هذا، لكن تحديد أي الجينات تتحكم بالضبط في هذه العملية في سرطان الرئة كان أمراً صعباً.

وضع فريق من الباحثين في مستشفى تابع لجامعة شمال الصين للعلوم والتكنولوجيا هدفاً لإيجاد مثل هذا المفتاح. فقد ركزوا على جين يُسمى HPRT1. ولفترة طويلة، اعتقد العلماء أن هذا الجين ليس سوى "عامل صيانة" أساسي، يقوم بمهام الصيانة الروتينية داخل كل خلية للحفاظ على سير عملها. ومع ذلك، أشارت أدلة حديثة إلى أنه قد يلعب دوراً أكثر عدوانية في السرطان. أراد الباحثون معرفة ما إذا كان HPRT1 هو في الواقع المحرك لعملية التمثيل الغذائي عالية الطاقة التي تسمح لخلايا سرطان الرئة بالنمو وغزو أجزاء أخرى من الجسم.

ولاستقصاء ذلك، نظر الفريق أولاً في قواعد بيانات ضخمة للمعلومات الجينية لآلاف مرضى سرطان الرئة. ومن خلال مقاطعة هذه السجلات مع جينات معروفة مرتبطة باستقلاب السكر، حددوا HPRT1 كلاعب رئيسي. وأظهر تحليلهم أن المرضى الذين لديهم مستويات عالية من HPRT1 في أورامهم كان لديهم توقعات طبية أسوأ بكثير من أولئك الذين لديهم مستويات أقل. هذا الارتباط الإحصائي يشير إلى أن الجين لم يكن مجرد عابر سبيل، بل كان محركاً للمرض. ولاختبار هذه الفكرة بشكل مباشر، انتقل العلماء من البيانات الحاسوبية إلى المختبر، حيث عملوا على خلايا سرطان الرئة البشرية المستزرعة في أطباق "بتري".

اختاروا نوعين من خلايا سرطان الرئة لتجاربهم: خلايا H1299، التي تمتلك طبيعياً مستويات عالية من HPRT1، وخلا cells A549، التي تمتلك طبيعياً مستويات منخفضة جداً منه. وصمم الباحثون سيناريوهين لرؤية ما سيحدث. في الأول، قاموا بإسكات جين HPRT1 في خلايا H1299، مما أدى فعلياً إلى إيقاف تشغيل المفتاح. وفي الثاني، أجبروا خلايا A549 على إنتاج كميات إضافية من HPRT1، مما أدى إلى رفع مستوى المفتاح. كانت النتائج واضحة ومتسقة؛ فعندما خفضوا مستويات HPRT1، نمت الخلايا السرطانية ببطء شديد، وشكلت مستعمرات أقل، وفقدت قدرتها على الحركة والغزو عبر الحواجز. وعلى العكس من ذلك، عندما زادوا من HPRH1، تضاعفت الخلايا بسرعة أكبر وأصبحت أكثر عدوانية، حيث تحركت وغزت بسهولة أكبر.

ثم سأل الفريق كيف يتسبب HPRT1 في هذه التغييرات. اشتبهوا في أن الجين يعزز آلات حرق السكر في الخلايا. وقاسوا مستويات اللاكتات، وهو الناتج الفضلات لعملية حرق السكر هذه، ووجدوا أن الخلايا ذات مستويات HPRH1 العالية تنتج كميات أكبر بكثير من اللاكتات. كما فحصوا إنزيمات محددة تعمل كـ "تروس" في هذه الآلة التمثيلية، وتحديداً بروتينين يُعرفان بـ HK2 و PKM2. واكتشفوا أن HPRT1 يزيد مباشرة من كمية هذه الإنزيمات. فعندما يكون HPRT1 مرتفعاً، تدور التروس بشكل أسرع، وتحرق الخلايا السكر بشراسة أكبر.

ولإثبات أن عملية حرق السكر هذه هي السبب الفعلي في عدوانية السرطان، استخدم الباحثون مادة كيميائية مانعة تُسمى 2-DG. هذه المادة تمنع الخلايا من معالجة السكر. وعندما عالجوا الخلايا العدوانية ذات مستويات HPRT1 العالية بهذه المادة المانعة، توقفت الخلايا عن النمو والغزو. لقد نجحت المادة الكيميائية في تحييد الميزة التي اكتسبتها الخلايا السرطانية من وجود الكثير من HPRT1. أكدت هذه التجربة أن HPRT1 لا يتواجد فقط في الأورام العدوانية، بل إنه يقود سلوكها بنشاط من خلال شحن عملية استقلاب السكر بالطاقة الفائقة.

تخلص الدراسة إلى أن HPRT1 هو منظم حاسم لسرطان الرئة الغدي. فهو يعمل كمفتاح رئيسي يشغل إنتاج الطاقة عالي السرعة الذي تحتاجه الخلايا السرطانية للانتشار. وبينما أُجري هذا البحث في المختبر وليس في المرضى بعد، فإن النتائج تشير إلى مسار جديد للعلاج. فإذا تمكن الأطباء من إيجاد طريقة لتعطيل HPRT1 أو وقف عملية استقلاب السكر التي يحفزها، فقد يتمكنون من إبطاء أو إيقاف انتشار هذا المرض الفتاك. إن هذا العمل يحول فهمنا لـ HPRT1 من مجرد جين للصيانة البسيطة إلى هدف محتمل لعلاجات جديدة يمكن أن تحسن فرص البقاء على قيد الحياة لأولئك الذين يواجهون سرطان الرئة.