HPRT1 activates glycolysis to promote proliferation and metastasis of lung adenocarcinoma
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि HPRT1, HK2 और PKM2 के अपरेगुलेशन के माध्यम से ग्लाइकोलाइसिस को सक्रिय करके फेफड़ों के एडेनोकार्सिनोमा के प्रसार और मेटास्टेसिस को बढ़ावा देता है, जिससे इसे एक संभावित चयापचय चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में पहचाना गया है।
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फेफड़ों का कैंसर आधुनिक चिकित्सा के सबसे कठिनतम चुनौतियों में से एक बना हुआ है, विशेष रूप से 'लंग एडेनोकार्सिनोमा' नामक प्रकार। यह बीमारी अक्सर तब तक छिपी रहती है जब तक कि यह फैल न जाए, जिससे मरीजों के पास इलाज के लिए बहुत कम विकल्प बचते हैं। यह समझने के लिए कि ये ट्यूमर कैसे बढ़ते और फैलते हैं, वैज्ञानिक इस बात की बारीकी से जांच करते हैं कि कैंसर कोशिकाएं खुद को कैसे खिलाती हैं। स्वस्थ कोशिकाओं के विपरीत, जो ईंधन का कुशलतापूर्वक उपयोग करती हैं, कैंसर कोशिकाएं अक्सर ऊर्जा उत्पादन की एक तेज़ लेकिन कम कुशल विधि की ओर मुड़ जाती हैं जिसे 'ग्लाइकोलाइसिस' कहा जाता है। यह प्रक्रिया ऊर्जा बनाने के लिए चीनी (शुगर) को तोड़ती है और लैक्टेट नामक एक उपोत्पाद (बायप्रोडक्ट) बनाती है, जिससे ट्यूमर ऑक्सीजन की कमी होने पर भी तेजी से गुणा कर पाता है। शोधकर्ताओं ने लंबे समय से संदेह किया है कि विशिष्ट जीन उन स्विचों की तरह काम करते हैं जो इस चयापचय इंजन (मेटाबॉलिक इंजन) को चालू करते हैं, लेकिन फेफड़ों के कैंसर में ठीक से कौन से जीन इस प्रक्रिया को नियंत्रित करते हैं, इसकी पहचान करना कठिन रहा है।
उत्तरी चीन विज्ञान एवं प्रौद्योगिकी विश्वविद्यालय संबद्ध अस्पताल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने ऐसे ही एक स्विच को खोजने का प्रयास किया। उन्होंने HPRT1 नामक एक जीन पर ध्यान केंद्रित किया। लंबे समय तक, वैज्ञानिकों ने सोचा था कि यह जीन केवल एक बुनियादी 'हाउसकीपर' है, जो हर कोशिका के भीतर सामान्य रखरखाव के कार्य करता है ताकि उन्हें चालू रखा जा सके। हालांकि, हाल के संकेतों ने सुझाव दिया कि यह कैंसर में अधिक आक्रामक भूमिका निभा सकता है। शोधकर्ता यह जानना चाहते थे कि क्या HPRT1 वास्तव में उस उच्च-ऊर्जा चयापचय को चला रहा है जो फेफड़ों की कैंसर कोशिकाओं को बढ़ने और शरीर के अन्य हिस्सों में आक्रमण करने की अनुमति देता है।
इसकी जांच करने के लिए, टीम ने पहले हजारों फेफड़ों के कैंसर के रोगियों के आनुवंशिक डेटा के बड़े डेटाबेस को देखा। इन रिकॉर्ड्स को ज्ञात शुगर-मेटाबॉलिज्म (चीनी चयापचय) जीन के साथ क्रॉस-रेफरेंस करके, उन्होंने HPRT1 को एक प्रमुख खिलाड़ी के रूप में पहचाना। उनके विश्लेषण ने दिखाया कि जिन रोगियों के ट्यूमर में HPRट1 का स्तर उच्च था, उनका भविष्य (आउटलुक) उन लोगों की तुलना में बहुत खराब था जिनमें इसका स्तर कम था। इस सांख्यिकीय संबंध ने सुझाव दिया कि यह जीन केवल एक दर्शक नहीं बल्कि बीमारी का चालक (ड्राइवर) है। इस विचार का सीधे परीक्षण करने के लिए, वैज्ञानिक कंप्यूटर डेटा से प्रयोगशाला की ओर बढ़े और पेट्री डिश में उगाई गई मानव फेफड़ों की कैंसर कोशिकाओं के साथ काम किया।
उन्होंने अपने प्रयोगों के लिए फेफड़ों के कैंसर की दो प्रकार की कोशिकाओं को चुना: H1299 कोशिकाएं, जिनमें स्वाभाविक रूप से HPRT1 का स्तर उच्च होता है, और A549 कोशिकाएं, जिनमें स्वाभाविक रूप से HPRT1 का स्तर बहुत कम होता है। शोधकर्ताओं ने यह देखने के लिए दो परिदृश्य बनाए कि क्या होगा। पहले में, उन्होंने H1299 कोशिकाओं में HPRT1 जीन को शांत (साइलेंस) कर दिया, प्रभावी रूप से स्विच को बंद कर दिया। दूसरे में, उन्होंने A549 कोशिकाओं को अतिरिक्त HPRT1 बनाने के लिए मजबूर किया, यानी स्विच को ऊपर कर दिया। परिणाम स्पष्ट और सुसंगत थे। जब उन्होंने HPRT1 को कम किया, तो कैंसर कोशिकाएं बहुत धीमी गति से बढ़ीं, कम कॉलोनियां बनाईं, और बाधाओं के माध्यम से चलने और आक्रमण करने की अपनी क्षमता खो दी। इसके विपरीत, जब उन्होंने HPRT1 को बढ़ाया, तो कोशिकाएं तेजी से गुणा हुईं और कहीं अधिक आक्रामक हो गईं, तथा अधिक आसानी से आगे बढ़ने और आक्रमण करने लगीं।
टीम ने फिर यह पूछा कि HPRT1 इन परिवर्तनों का कारण कैसे बन रहा है। उन्हें संदेह था कि यह जीन कोशिकाओं की चीनी जलाने वाली मशीनरी को बढ़ावा दे रहा है। उन्होंने लैक्टेट के स्तर को मापा, जो इस चीनी जलाने की प्रक्रिया का अपशिष्ट उत्पाद है, और पाया कि उच्च HPRT1 वाली कोशिकाओं ने काफी अधिक लैक्टेट का उत्पादन किया। उन्होंने विशेष एंजाइमों की भी जांच की जो इस चयापचय मशीन के गियर के रूप में कार्य करते हैं, विशेष रूप से दो प्रोटीन जिन्हें HK2 और PKM2 के रूप में जाना जाता है। उन्होंने पाया कि HPRT1 ने इन एंजाइमों की मात्रा को सीधे तौर पर बढ़ा दिया। जब HPRT1 उच्च था, तो गियर तेजी से घूमे और कोशिकाओं ने अधिक आक्रामक तरीके से चीनी को जलाया।
यह साबित करने के लिए कि यह चीनी जलाने की प्रक्रिया ही कैंसर की आक्रामकता का वास्तविक कारण थी, शोधकर्ताओं ने 2-DG नामक एक रासायनिक अवरोधक (ब्लॉकर) पेश किया। यह पदार्थ कोशिकाओं को चीनी संसाधित करने से रोकता है। जब उन्होंने आक्रामक, उच्च-HPRT1 कोशिकाओं को इस ब्लॉकर के साथ उपचारित किया, तो कोशिकाओं ने बढ़ना और आक्रमण करना बंद कर दिया। इस रसायन ने प्रभावी रूप से उस लाभ को निष्प्रभावी कर दिया जो कैंसर कोशिकाओं ने अत्यधिक HPRT1 होने से प्राप्त किया था। इस प्रयोग ने पुष्टि की कि HPRT1 केवल आक्रामक ट्यूमर में मौजूद ही नहीं होता है; यह सक्रिय रूप से उनकी व्यवहार को संचालित करता है, उनके शुगर मेटाबॉलिज्म को सुपरचार्ज करके।
अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि HPRT1 फेफड़ों के एडेनोकार्सिनोमा का एक महत्वपूर्ण नियामक है। यह एक मास्टर स्विच के रूप में कार्य करता है जो उस उच्च-गति ऊर्जा उत्पादन को चालू करता जिसकी आवश्यकता कैंसर कोशिकाओं को फैलने के लिए होती है। हालांकि शोध प्रयोगशाला में किया गया था और अभी तक मरीजों पर नहीं हुआ है, फिर भी निष्कर्ष इस उपचार के लिए एक नया मार्ग सुझाते हैं। यदि डॉक्टर HPRT1 को रोकने या इसके द्वारा ट्रिगर किए गए शुगर मेटाबॉलिज्म को रोकने का तरीका खोज सकें, तो वे इस घातक बीमारी के प्रसार को धीमा या रोक सकते हैं। यह कार्य HPRT1 की हमारी समझ को एक साधारण रखरखाव जीन से बदलकर एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य (थेरेपी टारगेट) में बदल देता है जो फेफड़ों के कैंसर का सामना कर रहे लोगों के जीवित रहने की संभावना को बेहतर बना सकता है।
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