HPRT1 activates glycolysis to promote proliferation and metastasis of lung adenocarcinoma

Longitudinale longkanker blijft een van de meest veeleisende uitdagingen in de moderne geneeskunde, met name een type dat longadenocarcinoom wordt genoemd. Deze ziekte verbergt zich vaak totdat deze zich heeft verspreid, waardoor patiënten weinig opties voor een genezing overhouden. Om te begrijpen hoe deze tumoren groeien en zich verspreiden, kijken wetenschappers nauwlettend naar hoe kankercellen zichzelf voeden. In tegenstelling tot gezonde cellen die brandstof efficiënt verbranden, schakelen kankercellen vaak over op een snellere, minder efficiënte methode van energieproductie genaamd glycolyse. Dit proces breekt suiker af om energie te creëren en een bijproduct genaamd lactaat, waardoor de tumor snel kan vermenigvuldigen zelfs wanneer er weinig zuurstof aanwezig is. Onderzoekers vermoedden al lang dat specifieke genen fungeren als de schakelaars die deze metabole motor aanzetten, maar het identificeren van precies welke genen dit proces in longkanker aansturen, was moeilijk geweest.

Een team van onderzoekers aan de North China University of Science and Technology Affiliated Hospital zette zich in om een dergelijke schakelaar te vinden. Ze richtten zich op een gen genaamd HPRT1. Lange tijd dachten wetenschappers dat dit gen slechts een basisbeheerder was, die routinematige onderhoudstaken uitvoerde in elke cel om deze draaiende te houden. Echter, recente aanwijzingen suggereerden dat het een meer agressieve rol zou kunnen spelen bij kanker. De onderzoekers wilden weten of HPRT1 daadwerkelijk het hoogenergetische metabolisme aanstuurde dat ervoor zorgt dat longkankercellen groeien en andere delen van het lichaam binnendringen.

Om dit te onderzoeken, keek het team eerst naar grote databases met genetische informatie van duizenden longkankerpatiënten. Door deze gegevens te kruisen met bekende genen voor suikerstofwisseling, identificeerden zij HPRT1 als een belangrijke speler. Hun analyse toonde aan dat patiënten met hoge niveaus van HPRT1 in hun tumoren een veel slechtere prognose hadden dan patiënten met lagere niveaus. Deze statistische link suggereerde dat het gen niet slechts een toeschouwer was, maar een drijfveer van de ziekte. Om dit idee direct te testen, stapten de wetenschappers van computervariabelen over naar het laboratorium, waarbij ze werkten met menselijke longkankercellen die in petrischaaltjes werden gekweekt.

Ze selecteerden twee typen longkankercellen voor hun experimenten: H1299-cellen, die van nature hoge niveaus van HPRT1 hebben, en A549-cellen, die van nature zeer lage niveaus hebben. De onderzoekers creëerden twee scenario's om te zien wat er zou gebeuren. In het eerste scenario schakelden ze het HPRT1-gen uit in de H1299-cellen, waardoor ze effectief de schakelaar uitzetten. In het tweede scenario dwongen ze de A549-cellen om extra HPRT1 te produceren, waardoor ze de schakelaar omhoog draaien. De resultaten waren duidelijk en consistent. Wanneer ze HPRT1 verminderden, groeiden de kankercellen veel langzamer, vormden ze minder kolonies en verloren ze hun vermogen om te bewegen en door barrières heen te dringen. Omgekeerd, wanneer ze HPRT1 verhoogden, vermenigvuldigden de cellen zich sneller en werden ze veel agressiever, waarbij ze met grotere gemak bewogen en binnendrongen.

Het team vroeg zich vervolgens af hoe H much HPRT1 deze veranderingen veroorzaakte. Ze vermoedden dat het gen de suikerverbrandingsmachinerie van de cellen stimuleerde. Ze maten de niveaus van lactaat, het afvalproduct van dit suikerverbrandingsproces, en vonden dat cellen met veel HPRT1 aanzienlijk meer lactaat produceerden. Ze controleerden ook op specifieke enzymen die fungeren als de tandwielen in deze metabole machine, specifiek twee eiwitten bekend als HK2 en PKM2. Ze ontdekten dat HPRT1 de hoeveelheid van deze enzymen rechtstreeks verhoogde. Wanneer HPRT1 hoog was, draaiden de tandwielen sneller en verbrandden de cellen suiker agressiever.

Om te bewijzen dat dit suikerverbrandingsproces de werkelijke oorzaak was van de agressiviteit van de kanker, introduceerden de onderzoekers een chemische blokker genaamd 2-DG. Deze stof stopt de cellen met het verwerken van suiker. Wanneer ze de agressieve, hoog-HPRT1 cellen behandelden met deze blokker, stopten de cellen met groeien en binnendringen. De chemische stof neutraliseerde effectief het voordeel dat de kankercellen hadden verkregen door te veel HPRT1 te hebben. Dit experiment bevestigde dat HPRT1 niet toevallig aanwezig is in agressieve tumoren; het stuurt hun gedrag actief aan door hun suikerstofwisseling te superchargen.

De studie concludeert dat HPRT1 een cruciale regulator is van longadenocarcinoom. Het fungeert als een hoofdschakelaar die de snelle energieproductie aanzet die kankercellen nodig hebben om zich te verspreiden. Hoewel het onderzoek in het laboratorium is uitgevoerd en nog niet bij patiënten, suggereren de bevindingen een nieuwe weg voor behandeling. Als artsen een manier kunnen vinden om HPRT1 te blokkeren of de suikerstofwisseling die het triggert te stoppen, zouden ze de verspreiding van deze dodelijke ziekte kunnen vertragen of stoppen. Het werk transformeert ons begrip van HPRT1 van een eenvoudig onderhoudsgen naar een potentieel doelwit voor nieuwe therapieën die de overlevingskans voor mensen die met longkanker kampen, kunnen verbeteren.