HPRT1 activates glycolysis to promote proliferation and metastasis of lung adenocarcinoma

Lungenkrebs bleibt eine der gewaltigsten Herausforderungen der modernen Medizin, insbesondere eine Form namens Lungenadenokarzinom. Diese Krankheit verbirgt sich oft, bis sie bereits gestreut hat, was Patienten nur wenige Heilungschancen lässt. Um zu verstehen, wie diese Tumore wachsen und streuen, untersuchen Wissenschaftler genau, wie sich Krebszellen selbst ernähren. Im Gegensatz zu gesunden Zellen, die Brennstoff effizient verbrennen, schalten Krebszellen oft auf eine schnellere, weniger effiziente Methode der Energiegewinnung um, die Glykolyse. Dieser Prozess spaltet Zucker auf, um Energie und ein Nebenprodukt namens Laktat zu erzeugen, was es dem Tumor ermöglicht, selbst wenn Sauerstoff knapp ist, schnell zu multiplizieren. Forscher vermuteten schon lange, dass spezifische Gene als Schalter fungieren, die diesen Stoffwechselmotor einschalten, aber genau zu identifizieren, welche Gene diesen Prozess in der Lungenkrebszelle steuern, war schwierig.

Ein Team von Forschern am North China University of Science and Technology Affiliated Hospital setzte sich zum Ziel, einen solchen Schalter zu finden. Sie konzentrierten sich auf ein Gen namens HPRT1. Lange Zeit glaubten Wissenschaftler, dieses Gen sei lediglich ein einfacher Hausmeister, der routinemäßige Wartungsaufgaben in jeder Zelle übernimmt, um diese am Laufen zu halten. Jüngste Hinweise deuteten jedoch darauf hin, dass es eine aggressivere Rolle bei Krebs spielen könnte. Die Forscher wollten wissen, ob HPRT1 tatsächlich den hochenergetischen Stoffwechsel antreibt, der es Lungenkrebszellen ermöglicht, zu wachsen und in andere Körperteile einzudringen.

Um dies zu untersuchen, durchsuchte das Team zunächst große Datenbanken mit genetischen Informationen von tausenden Lungenkrebs patienten. Durch den Abgleich dieser Datensätze mit bekannten Zuckerstoffwechsel-Genen identifizierten sie HPRT1 als einen Schlüsselakteur. Ihre Analyse zeigte, dass Patienten mit hohen HPRT1-Werten in ihren Tumoren eine wesentlich schlechtere Prognose hatten als jene mit niedrigeren Werten. Diese statistische Verbindung deutete darauf an, dass das Gen nicht nur ein unbeteiligter Beobachter, sondern ein Treiber der Krankheit war. Um diese Idee direkt zu testen, wechselten die Wissenschaftler von Computordaten zum Labor und arbeiteten mit menschlichen Lungenkrebszellen, die in Petrischalen gezüchtet wurden.

Sie wählten zwei Arten von Lungenkrebszellen für ihre Experimente aus: H1299-Zellen, die natürlicherweise hohe HPRT1-Spiegel aufweisen, und A549-Zellen, die natürlicherweise sehr niedrige HPRT1-Spiegel besitzen. Die Forscher schufen zwei Szenarien, um zu sehen, was passieren würde. In einem Fall wurde das HPRT1-Gen in den H1299-Zellen stummgeschaltet, was effektiv den Schalter ausschaltete. Im zweiten Fall zwangen sie die A549-Zellen dazu, zusätzliches HPRT1 zu produzieren, wodurch der Schalter hochgedreht wurde. Die Ergebnisse waren klar und konsistent. Als sie HPRT1 reduzierten, wuchsen die Krebszellen viel langsamer, bildeten weniger Kolonien und verloren ihre Fähigkeit, sich zu bewegen und durch Barrieren zu dringen. Im Gegenzug multiplizierten sich die Zellen, wenn sie HPRPT1 erhöhten, schneller und wurden weitaus aggressiver, wobei sie sich mit größerer Leichtigkeit bewegten und eindrangen.

Das Team fragte sich dann, wie HPRT1 diese Veränderungen verursacht. Sie vermuteten, dass das Gen die Zuckerverbrennungs-Maschinerie der Zellen ankurbelt. Sie maßen die Mengen an Laktat, dem Abfallprodukt dieses Zuckerverbrennungsprozesses, und fanden heraus, dass Zellen mit hohem HPRT1-Gehalt signifikant mehr Laktat produzierten. Sie überprüften auch spezifische Enzyme, die als Zahnräder in dieser Stoffwechselmaschine fungieren, insbesondere zwei Proteine, die als HK2 und PKM2 bekannt sind. Sie entdeckten, dass HPRT1 die Menge dieser Enzyme direkt erhöhte. Wenn HPRT1 hoch war, drehten sich die Zahnräder schneller und die Zellen verbrannten Zucker aggressiver.

Um zu beweisen, dass dieser Zuckerverbrennungsprozess die eigentliche Ursache für die Aggressivität des Krebses war, führten die Forscher einen chemischen Blocker namens 2-DG ein. Diese Substanz verhindert, dass die Zellen Zucker verarbeiten. Als sie die aggressiven, HPRT1-reichen Zellen mit diesem Blocker behandelten, hörten die Zellen auf zu wachsen und zu invadieren. Die Chemikalie neutralisierte effektiv den Vorteil, den die Krebszellen durch zu viel HPRT1 gewonnen hatten. Dieses Experiment bestätigte, dass HPRT1 nicht nur zufällig in aggressiven Tumoren vorhanden ist; es treibt ihr Verhalten aktiv voran, indem es ihren Zuckerstoffwechsel supercharged.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass HPRT1 ein kritischer Regulator des Lungenadenokarzinoms ist. Es fungiert als ein Master-Schalter, der die Hochgeschwindigkeits-Energieproduktion einschaltet, die Krebszellen benötigen, um zu streuen. Obwohl die Forschung im Labor durchgeführt wurde und noch nicht an Patienten angewendet wurde, deuten die Ergebnisse auf einen neuen Weg für die Behandlung hin. Wenn Ärzte einen Weg fänden, HPRT1 zu blockieren oder den durch es ausgelösten Zuckerstoffwechsel zu stoppen, könnten sie möglicherweise die Ausbreitung dieser tödlichen Krankheit verlangsamen oder stoppen. Die Arbeit transformiert unser Verständnis von HPRT1 von einem einfachen Wartungsgen zu einem potenziellen Ziel für neue Therapien, die das Überleben derjenigen verbessern könnten, die mit Lungenkrebs konfrontiert sind.