HPRT1 activates glycolysis to promote proliferation and metastasis of lung adenocarcinoma
本研究表明，HPRT1 通过上调 HK2 和 PKM2 来激活糖酵解，从而促进肺腺癌的增殖和转移，将其鉴定为一个潜在的代谢治疗靶点。
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肺癌仍然是现代医学面临的最严峻挑战之一，尤其是被称为肺腺癌的一种类型。这种疾病通常在扩散后才会显现，导致患者几乎没有治愈的选择。为了理解这些肿瘤是如何生长和扩散的，科学家们正在密切观察癌细胞是如何摄取能量的。与高效燃烧燃料的健康细胞不同，癌细胞通常会转向一种更快但效率较低的能量生产方式，称为糖酵解。这个过程通过分解糖分来产生能量以及一种名为乳酸的副产物，使得肿瘤即使在氧气匮乏的情况下也能快速增殖。长期以来，研究人员一直怀疑特定的基因充当着开启这一代谢引擎的开关，但要准确识别究竟是哪些基因控制了肺癌中的这一过程一直非常困难。
来自华北理工大学附属医院的一个研究团队致力于寻找这样一个开关。他们将目光锁定在一个名为 HPRT1 的基因上。长期以来，科学家们认为这个基因只是一个基础的“管家”，在每个细胞内执行日常维护任务以维持其运转。然而，最近的线索表明，它可能扮演着更具侵略性的角色。研究人员想要了解 HPRT1 是否实际上在驱动着那种让肺癌细胞生长并侵袭身体其他部位的高能代谢。
为了对此进行调查，该团队首先查看了来自数千名肺癌患者的大型遗传信息数据库。通过将这些记录与已知的糖代谢基因进行交叉比对，他们确定了 HPRT1 是一个关键角色。他们的分析显示，肿瘤中 HPRT1 水平较高的患者，其预后情况远比 HPRT1 水平较低的患者差。这种统计学上的联系表明，该基因不仅仅是一个旁观者，而是疾病的驱动者。为了直接验证这一想法，科学家们从计算机数据转向了实验室，使用在培养皿中生长的真人肺癌细胞进行实验。
他们在实验中选择了两种类型的肺癌细胞：天然具有高水平 HPRT1 的 H1299 细胞，以及天然具有极低水平 HPRT1 的 A549 细胞。研究人员设计了两种情景来观察会发生什么。在第一种情景中，他们沉默了 H1299 细胞中的 HPRT1 基因，有效地关闭了这个开关。在第二种情景中，他们强迫 A549 细胞产生额外的 HPRT1，从而调高了这个开关。结果清晰且一致。当他们减少 HPRT1 时，癌细胞生长得慢得多，形成的菌落也更少，并失去了穿透屏障进行移动和侵袭的能力。相反，当他们增加 HPRT1 时，细胞增殖得更快，并且变得更加具有侵略性，移动和侵袭也更加容易。
随后，团队询问了 HPRT1 是如何引起这些变化的。他们怀疑该基因增强了细胞的“燃糖机制”。他们测量了作为这种燃糖过程废弃物的乳酸水平，发现具有高水平 HPRT1 的细胞产生的乳酸显著更多。他们还检查了作为这种代谢机器中“齿轮”的特定酶，特别是两种被称为 HK2 和 PKM2 的蛋白质。他们发现 HPRT1 直接增加了这些酶的数量。当 HPRT1 高时，齿轮转动得更快，细胞燃烧糖分也更加剧烈。
为了证明这种燃糖过程确实是癌症侵略性的真正原因，研究人员引入了一种名为 2-DG 的化学阻断剂。这种物质可以阻止细胞处理糖分。当他们用这种阻断剂处理那些具有侵略性的、高 HPRT1 的细胞时，细胞停止了生长和侵袭。这种化学物质有效地抵消了癌细胞因拥有过量 HPRT1 而获得的优势。这一实验证实了 HPRT1 不仅仅是恰好存在于侵略性肿瘤中；它通过强化其糖代谢，积极地驱动着它们的行为。
研究结论指出，HPRT1 是肺腺癌的关键调节因子。它充当了一个主开关，开启了癌细胞进行高速能量生产所需的模式。虽然这项研究是在实验室中进行的，尚未应用于患者，但研究结果为治疗开辟了一条新路径。如果医生能够找到一种方法来阻断 HPRT1 或阻止它触发的糖代谢，他们或许就能减缓甚至停止这种致命疾病的扩散。这项工作将我们对 HPRT1 的理解从一个简单的维护基因，转变为一个潜在的治疗靶点，有望改善面临肺癌威胁的患者的生存状况。
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