HPRT1 activates glycolysis to promote proliferation and metastasis of lung adenocarcinoma

Il tumore al polmone rimane una delle sfide più formidabili della medicina moderna, in particolare un tipo chiamato adenocarcinoma polmonare. Questa malattia spesso si nasconde finché non si è diffusa, lasciando i pazienti con poche opzioni per una guarigione. Per capire come questi tumori crescano e si diffondano, gli scienziati osservano da vicino come le cellule cancerose si nutrano. A differenza delle cellule sane che bruciano il combustibile in modo efficiente, le cellule cancerose spesso passano a un metodo di produzione di energia più veloce e meno efficiente chiamato glicolisi. Questo processo scompone lo zucchero per creare energia e un sottoprodotto chiamato lattato, permettendo al tumore di moltiplicarsi rapidamente anche quando l'ossigeno è scarso. I ricercatori sospettavano da tempo che specifici geni agissero come interruttori per accendere questo motore metabolico, ma identificare esattamente quali geni controllassero questo processo nel tumore al polmone era difficile.

Un team di ricercatori dell'Ospedale Affiliato alla North China University of Science and Technology si è posto l'obiettivo di trovare uno di tali interruttori. Si sono concentrati su un gene chiamato HPRT1. Per molto tempo, gli scienziati hanno pensato che questo gene fosse solo un semplice custode, che svolge compiti di manutenzione ordinaria all'interno di ogni cellula per mantenerla in funzione. Tuttavia, indizi recenti suggerivano che potesse giocare un ruolo più aggressivo nel cancro. I ricercatori volevano sapere se HPRT1 stesse effettivamente guidando l'alto metabolismo energetico che permette alle cellule del tumore al polmone di crescere e invadere altre parti del corpo.

Per investigare su questo, il team ha prima esaminato grandi database di informazioni genetiche provenienti da migliaia di pazienti con tumore al polmone. Incrociando questi record con i noti geni del metabolismo degli zuccheri, hanno identificato HPRT1 come un protagonista chiave. La loro analisi ha dimostrato che i pazienti con alti livelli di HPRT1 nei loro tumori avevano una prognosi molto più infausta rispetto a quelli con livelli inferiori. Questo legame statistico suggeriva che il gene non fosse solo un osservatore, ma un motore della malattia. Per testare direttamente questa idea, gli scienziati sono passati dai dati informatici al laboratorio, lavorando con cellule di tumore al polmone umane coltivate in piastre Petri.

Hanno selezionato due tipi di cellule di tumore al polmone per i loro esperimenti: cellule H1299, che hanno naturalmente alti livelli di HPRT1, e cellule A549, che hanno naturalmente livelli di HPRT1 molto bassi. I ricercatori hanno creato due scenari per vedere cosa sarebbe successo. Nel primo, hanno silenziato il gene HPRT1 nelle cellule H1299, spegnendo efficacementamente l'interruttore. Nel secondo, hanno costretto le cellule A549 a produrre HPRT1 extra, alzando l'interruttore. I risultati sono stati chiari e coerenti. Quando riducevano HPRT1, le cellule cancerose crescevano molto più lentamente, formavano meno colonie e perdevano la capacità di muoversi e invadere le barriere. Al contrario, quando aumentavano HPRT1, le cellule si moltiplicavano più velocemente e diventavano molto più aggressive, muovendosi e invadendo con maggiore facilità.

Il team si è poi chiesto come HPRT1 causasse questi cambiamenti. Sospettavano che il gene stesse potenziando la macchina di combustione dello zucchero delle cellule. Hanno misurato i livelli di lattato, il prodotto di scarto di questo processo di combustione dello zucchero, e hanno scoperto che le cellule con alto HPRT1 producevano significativamente più lattato. Hanno anche controllato specifici enzimi che agiscono come gli ingranaggi in questa macchina metabolica, nello specifico due proteine note come HK2 e PKM2. Hanno scoperto che HPRT1 aumentava direttamente la quantità di questi enzimi. Quando HPRT1 era alto, gli ingranaggi giravano più velocemente e le cellule bruciavano lo zucchero in modo più aggressivo.

Per dimostrare che questo processo di combustione dello zucchero fosse la causa reale dell'aggressività del cancro, i ricercatori hanno introdotto un bloccante chimico chiamato 2-DG. Questa sostanza impedisce alle cellule di elaborare lo zucchero. Quando hanno trattato le cellule aggressive ad alto HPRT1 con questo bloccante, le cellule hanno smesso di crescere e di invadere. Il prodotto chimico ha neutralizzato efficacementamente il vantaggio che le cellule cancerose avevano ottenuto grazie all'eccesso di HPRT1. Questo esperimento ha confermato che HPRT1 non è semplicemente presente nei tumori aggressivi; esso guida attivamente il loro comportamento potenziando il metabolismo degli zuccheri.

Lo studio conclude che HPRT1 è un regolatore critico dell'adenocarcinoma polmonare. Agisce come un interruttore principale che accende la produzione di energia ad alta velocità di cui le cellule cancerose hanno bisogno per diffondersi. Sebbene la ricerca sia stata condotta in laboratorio e non ancora sui pazienti, i risultati suggeriscono una nuova via per il trattamento. Se i medici potessero trovare un modo per bloccare HPRT1 o fermare il metabolismo degli zuccheri che esso innesca, potrebbero essere in grado di rallentare o fermare la diffusione di questa malattia mortale. Il lavoro trasforma la nostra comprensione di HPRT1 da un semplice gene di manutenzione a un potenziale bersaglio per nuove terapie che potrebbero migliorare la sopravvivenza di chi affronta il tumore al polmone.