Genetic predisposition to schizophrenia and circulating proteins in 44,661 UK Biobank participants

يُعد الفصام حالة صحية عقلية عميقة وغالباً ما تكون منهكة، حيث تغير طريقة تفكير الشخص وإدراكه للواقع وتواصله مع الآخرين. وبينما تعد الأعراض موثقة جيداً، بدءاً من الهلوسة وصولاً إلى فقدان الدافع، فإن الأسباب البيولوجية لتطور المرض لا تزال لغزاً كبيراً. يعلم العلماء أن الوراثة تلعب دوراً رئيسياً، حيث تنتقل مخاطر الإصابة بالاضطراب عبر العائلات، لكن السلسلة المحددة من الأحداث التي تحول الميل الجيني إلى مرض كامل لا تزال غير واضحة. علاوة على على ذلك، غالباً ما يواجه المصابون بالفصام تحديات صحية جسدية خطيرة، مثل أمراض القلب والسكري، ويموتون في المتوسط قبل عقد أو أكثر من عام مقارنة بعامة السكان. إن فهم الخيوط البيولوجية التي تربط العقل والجسد في هذه الحالة أمر ضروري لإيجاد علاجات أفضل وتحسين حياة المرضى.

ولفك تشابك هذه الخيوط، لجأ الباحثون إلى مجموعة ضخمة من البيانات البشرية تُعرف باسم "UK Biobank". يتضمن هذا المشروع مئات الآلاف من المتطوعين الذين شاركوا سجلاتهم الصحية وقدموا عينات بيولوجية. في هذه الدراسة تحديداً، ركز العلماء على 44,661 مشاركاً من أصول بريطانية أو أوروبية بيضاء. بدأوا بحساب "درجة المخاطر متعددة الجينات" لكل شخص. فكر في هذه الدرجة كأنها رقم واحد يلخص مخططك الجيني الكامل للفصام، حيث يزن آلاف الاختلافات الجينية الصغيرة لتقدير إجمالي خطر الوراثة لديك. ثم قام الباحثون بقياس مستويات ما يقرب من 3,000 بروتين مختلف تدور في دم هؤلاء المشاركين. البروتينات هي "عمال" الجسم، حيث تقوم بكل وظيفة تقريباً من محاربة العدوى إلى بناء الخلايا. ومن خلال مقارنة درجات المخاطر الجينية مع مستويات البروتين، أمَل الفريق في رصد إشارات بيولوجية قد تفسر كيف يتجلى خطر الفصام في الجسم.

فحصت الدراسة مجموعة واسعة من البروتينات، مع استبعاد تلك التي تحتوي على الكثير من البيانات المفقودة لضمان الموثوقية. وبعد التعديل الدقيق لعوامل مثل العمر، والجنس، والعادات المعيشية، والحالات الصحية القائمة، وجد الباحثون نمطاً واضحاً. لقد حددوا 16 بروتيناً محدداً في الدم ترتبط باستمرار بارتفاع المخاطر الجينية للفصام. لم تكن العلاقة عشوائية؛ فبالنسبة لبعض البروتينات، كانت المخاطر الجينية الأعلى تعني مستويات أقل في الدم، بينما تعني لبروتينات أخرى مستويات أعلى. على سبيل المثال، ارتبطت درجة المخاطر سلبياً ببروتينات مثل C2 وRNASET2، المرتبطة بالجهاز المناعي والتمثيل الغذائي، مما يعني أن أولئك الذين لديهم مخاطر جينية أعلى لديهم مستويات أقل من هذه البروتينات. وعلى العكس من ذلك، ارتبطت درجة المخاطر إيجابياً ببروتينات مثل ICAM3 وBTN3A2، مما يعني أن المخاطر الجينية الأعلى تتوافق مع مستويات أعلى من هذه الجزيئات المحددة.

تعتبر هذه النتائج مهمة لأنها تشير إلى مسارات بيولوجية محددة تكون نشطة حتى قبل أن يصاب الشخص بالمرض. وتمتد البروتينات المرتبطة بالمخاطر الجينية عبر عدة فئات، بما في ذلك تلك المشاركة في الالتهاب، وصحة القلب والتمثيل الغذائي، وتطور الدماغ. وهذا يدعم فكرة أن الفصام ليس مجرد اضطراب للعقل، بل هو مرتبط بعمق بجهازي المناعة والتمثيل الغذائي في الجسم. وقد لاحظ الباحثون أن هذه الارتباطات ظلت قائمة حتى بعد مراعاة الأدوية والمشاكل الصحية الأخرى، مما يشير إلى أن هذه التغيرات البروتينية هي جزء أساسي من البنية الجينية للمرض. ومن المثير للاهتمام أن الدراسة لم تجد فروقاً كبيرة في هذه الأنماط بين الرجال والنساء، مما يشير إلى أن هذه الروابط البيولوجية من المرجح أن تكون عالمية عبر الجنسين ضمن هذه الفئة السكانية.

وبينما لا تثبت هذه الدراسة أن هذه البروتينات تسبب الفصام، ولا تقترح إمكانية استخدامها فوراً كأدوات تشخيصية، إلا أنها تقدم خريطة ملموسة للتضاريس البيولوجية. لقد حدد الباحثون أن المخاطر الجينية العالية ترتبط بمستويات أقل من بعض البروتينات المناعية والعصبية، مثل BTN2A1 وCNTN3، ومستويات أعلى من أخرى مثل SLAMF7. وبعض هذه البروتينات معروف بمشاركته في كيفية تطور الدماغ أو كيفية استجابة الجهاز المناعي للتوتر. كما قارنت الدراسة نتائجها مع أبحاث سابقة ووجدت أنه بينما تداخلت بعض البروتينات، كانت الأنماط المحددة الملحوظة هنا قوية ومتميزة. ويؤكد المؤلفون أنه نظراً لأن الدراسة كانت لقطة زمنية، فلا يمكنها تحديد ما إذا كانت هذه التغيرات البروتينية تحدث قبل أو بعد ظهور الأعراض، أو ما إذا كانت نتيجة لعملية المرض نفسها.

في نهاية المطاف، يقدم هذا العمل صورة أوضح للمشهد البيولوجي غير المرئي للفصام. فمن خلال ربط التركيبة الجينية للشخص ببروتينات محددة تطفو في دمه، تسلط الدراسة الضوء على أن جذور الاضطراب تمتد إلى ما هو أبعد بكرم من الدماغ، لتلمس الجهاز المناعي وصحة التمثيل الغذائي. وتعمل هذه البروتينات الستة عشر كعلامات محتملة للأبحاث المستقبلية، مما يوفر للعلماء أهدافاً جديدة للتحقيق في كيفية ترجمة المخاطر الجينية إلى أمراض جسدية وعقلية. والأمل هو أنه من خلال فهم هذه المسارات البيولوجية، يمكن للطب أن ينتقل في النهاية نحو علاجات أكثر دقة تعالج الأسباب الجذرية للحالة بدلاً من مجرد إدارة أعراضها.