Genetic predisposition to schizophrenia and circulating proteins in 44,661 UK Biobank participants

Schizofrenie is een diepgaande en vaak invaliderende mentale gezondheidstoestand die de manier waarop een persoon denkt, de werkelijkheid waarneemt en contact maakt met anderen, verandert. Hoewel de symptomen goed gedocumenteerd zijn, variërend van hallucinaties tot een gebrek aan motivatie, blijven de biologische redenen waarom de ziekte zich ontwikkelt grotendeels een mysterie. Wetenschappers weten dat genetica een grote rol speelt, waarbij het risico op het ontwikkelen van de stoornis in families voorkomt, maar de specifieke keten van gebeurtenissen die een genetische aanleg verandert in een volledige ziekte is onduidelijk. Bovendien worden mensen met schizofrenie vaak geconfronteerd met ernstige fysieke gezondheidsuitdagingen, zoals hartziekten en diabetes, waardoor zij gemiddeld tien jaar of meer eerder sterven dan de algemene populatie. Het begrijpen van de biologische draden die de geest en het lichaam in deze aandoening aan elkaar knopen, is essentieel voor het vinden van betere behandelingen en het verbeteren van levens.

Om deze draden te ontrafelen, richtten onderzoekers zich op een enorme collectie menselijke gegevens die bekend staat als de UK Biobank. Dit project omvat honderdduizenden vrijwilligers die hun medische geschiedenis hebben gedeeld en biologische monsters hebben afgestaan. In dit specifieke onderzoek concentreerden wetenschappers zich op 44.661 deelnemers van wit Britse of Europese afkomst. Ze begonnen met het berekenen van een "polygene risicoscore" voor elke persoon. Zie deze score als een enkel getal dat de volledige genetische blauwdruk van iemands schizofrenie optelt, waarbij duizenden kleine genetische variaties weegt om het totale overgeërfde risico in te schatten. De onderzoekers maten vervolgens de niveaus van bijna 3.000 verschillende eiwitten die in het bloed van deze deelnemers circuleren. Eiwitten zijn de werkpaarden van het lichaam en voeren bijna elke functie uit, van het bestrijden van infecties tot het opbouwen van cellen. Door de genetische risicoscores te vergelijken met de eiwitniveaus, hoopte het team biologische signalen te ontdekken die kunnen verklaren hoe het risico op schizofrenie zich in het lichaam manifesteert.

De studie onderzocht een breed scala aan eiwitten en filterde de eiwitten eruit met te veel ontbrekende gegevens om de betrouwbaarheid te waarborgen. Na zorgvuldige correctie voor factoren zoals leeftijd, geslacht, levensstijl en bestaande gezondheidsproblemen, vonden de onderzoekers een duidelijk patroon. Ze identificeerden 16 specifieke eiwitten in het bloed die consistent gekoppeld waren aan een hoger genetisch risico op schizofrenie. De relatie was niet willekeurig; voor sommige eiwitten betekende een hoger genetisch risico lagere niveaus in het bloed, terwijl dit voor andere juist hogere niveaus betekende. Zo was de risicoscore bijvoorbeeld negatief geassocieerd met eiwitten zoals C2 en RNASET2, die betrokken zijn bij het immuunsysteem en het metabolisme, wat betekent dat mensen met een hoger genetisch risico lagere hoeveelheden van deze eiwitten hadden. Omgekeerd was de risicoscore positief geassocieerd met eiwitten zoals ICAM3 en BTN3A2, wat betekent dat een hoger genetisch risico overeenkwam met hogere niveaus van deze specifieke moleculen.

Deze bevindingen zijn significant omdat ze wijzen op specifieke biologische paden die actief zijn nog voordat iemand de diagnose krijgt. De eiwitten die gekoppeld zijn aan het genetische risico beslaan verschillende categorieën, waaronder die betrokken bij ontsteking, hart- en metabole gezondheid, en hersenontwikkeling. Dit ondersteunt het idee dat schizofrenie niet alleen een stoornis van de geest is, maar diep verbonden is met de immuun- en metabole systemen van het lichaam. De onderzoekers merkten op dat deze associaties standhielden, zelfs na rekening te houden met medicatie en andere gezondheidsproblemen, wat suggereert dat deze eiwitveranderingen een fundamenteel deel uitmaken van de genetische architectuur van de ziekte. Interessant genoeg vonden de onderzoekers geen grote verschillen in deze patronen tussen mannen en vrouwen, wat aangeeft dat deze biologische links waarschijnlijk universeel zijn voor de geslachten binnen deze populatie.

Hoewel de studie niet bewijst dat deze eiwitten schizofrenie veroorzaken, noch suggereert dat ze onmiddellijk als diagnostische instrumenten kunnen worden gebruikt, biedt het een concrete kaart van het biologische terrein. De onderzoekers identificeerden dat een hoger genetisch risico verbonden is met lagere niveaus van bepaalde immuun- en neurologische eiwitten, zoals BTN2A1 en CNTN3, en hogere niveaus van anderen zoals SLAMF7. Sommige van deze eiwitten staan bekend om hun rol bij de ontwikkeling van de hersenen of de manier waarop het immuunsysteem op stress reageert. De studie vergeleek haar resultaten ook met eerder onderzoek en vond dat, hoewel sommige eiwitten overlap vertoonden, de specifieke patronen die hier werden waargenomen robuust en onderscheidend waren. De auteurs benadrukken dat omdat de studie een momentopname was, het niet kan bepalen of deze eiwitveranderingen plaatsvinden vóór of na het ontstaan van de symptomen, of dat ze een gevolg zijn van het ziekteproces zelf.

Uiteindelijk biedt dit werk een duidelijker beeld van het onzichtbare biologische landschap van schizofrenie. Door iemands genetische opmaak te koppelen aan de specifieke eiwitten die in hun bloed zweven, benadrukt de studie dat de wortels van de stoornis veel verder reiken dan de hersenen en het immuunsysteem en de metabole gezondheid raken. Deze 16 eiwitten dienen als potentiële wegwijzers voor toekomstig onderzoek, waarbij wetenschappers nieuwe doelwitten krijgen om te onderzoeken hoe genetisch risico vertaalt in fysieke en mentale ziekte. De hoop is dat de geneeskunde, door het begrijpen van deze biologische paden, uiteindelijk kan bewegen naar meer precieze behandelingen die zich richten op de onderliggende oorzaken van de aandoening in plaats van alleen de symptomen te beheersen.