Genetic predisposition to schizophrenia and circulating proteins in 44,661 UK Biobank participants

La schizofrenia è una condizione di salute mentale profonda e spesso debilitante che altera il modo in cui una persona pensa, percepisce la realtà e si connette con gli altri. Sebbene i sintomi siano ben documentati, spaziando dalle allucinazioni alla mancanza di motivazione, le ragioni biologiche per cui la malattia si sviluppi rimangono in gran parte un mistero. Gli scienziati sanno che la genetica gioca un ruolo fondamentale, con il rischio di sviluppare il disturbo che corre nelle famiglie, ma la specifica catena di eventi che trasforma una tendenza genetica in una malattia conclamata non è chiara. Inoltre, le persone affette da schizofrenia affrontano spesso gravi sfide di salute fisica, come malattie cardiache e diabete, morendo in media un decennio o più prima rispetto alla popolazione generale. Comprendere i fili biologici che legano la mente e il corpo in questa condizione è essenziale per trovare trattamenti migliori e migliorare le vite.

Per districare questi fili, i ricercatori si sono rivolti a una vasta collezione di dati umani nota come UK Biobank. Questo progetto coinvolge centinaia di migliaia di volontari che hanno condiviso le loro storie cliniche e fornito campioni biologici. In questo studio specifico, gli scienziati si sono concentrati su 44.661 partecipanti di discendenza bianca britannica o europea. Hanno iniziato calcolando un "punteggio di rischio poligenico" per ogni persona. Pensate a questo punteggio come a un numero singolo che somma l'intero progetto genetico di una persona per la schizofrenia, pesando migliaia di minuscole variazioni genetiche per stimare il proprio rischio ereditato complessivo. I ricercatori hanno poi misurato i livelli di quasi 3.000 diverse proteine che circolano nel sangue di questi partecipanti. Le proteine sono i motori del corpo, che svolgono quasi ogni funzione, dal combattere le infezioni al costruire le cellule. Confrontando i punteggi di rischio genetico con i livelli proteici, il team sperava di individuare segnali biologici che potessero spiegare come il rischio di schizofrenia si manifesti nel corpo.

Lo studio ha esaminato una vasta gamma di proteine, filtrando quelle con troppi dati mancanti per garantire l'affidabilità. Dopo aver corretto attentamente fattori come età, sesso, abitudini di vita e condizioni di salute esistenti, i ricercatori hanno trovato un modello chiaro. Hanno identificato 16 proteine specifiche nel sangue che erano costantemente collegate a un maggiore rischio genetico per la schizofrenia. La relazione non era casuale; per alcune proteine, un maggiore rischio genetico significava livelli più bassi nel sangue, mentre per altre, significava livelli più alti. Ad esempio, il punteggio di rischio era negativamente associato a proteine come C2 e RNASET2, che sono coinvolte nel sistema immunitario e nel metabolismo, il che significa che coloro con un maggiore rischio genetico avevano quantità inferiori di queste proteine. Al contrario, il punteggio di rischio era positivamente associato a proteine come ICAM3 e BTN3A2, il che significa che un maggiore rischio genetico corrispondeva a livelli più alti di queste specifiche molecole.

Questi risultati sono significativi perché indicano percorsi biologici specifici che sono attivi anche prima che una persona possa essere diagnosticata con la malattia. Le proteine collegate al rischio genetico spaziano in diverse categorie, tra cui quelle coinvolte nell'infiammazione, nella salute cardiaca e metabolica e nello sviluppo cerebrale. Ciò supporta l'idea che la schizofrenia non sia solo un disturbo della mente, ma sia profondamente connessa ai sistemi immunitario e metabolico del corpo. I ricercatori hanno osservato che queste associazioni rimanevano valide anche dopo aver tenuto conto dei farmaci e di altri problemi di salute, suggerendo che questi cambiamenti proteici sono una parte fondamentale dell'architettura genetica della malattia. Interessante è che lo studio non ha trovato differenze significative tra uomini e donne, indicando che questi legami biologici sono probabilmente universali tra i sessi all'interno di questa popolazione.

Sebbene lo studio non dimostri che queste proteine causino la schizofrenia, né suggerisca che possano essere utilizzate immediatamente come strumenti diagnostici, esso offre una mappa concreta del terreno biologico. I ricercatori hanno identificato che un maggiore rischio genetico è legato a livelli più bassi di certe proteine immunitarie e neurologiche, come BTN2A1 e CNTN3, e a livelli più alti di altre come SLAMF7. Alcune di queste proteine sono note per essere coinvolte nel modo in cui il cervello si sviluppa o in come il sistema immunitario risponde allo stress. Lo studio ha anche confrontato i suoi risultati con ricerche precedenti e ha scoperto che, sebbene alcune proteine si sovrapponessero, i modelli specifici osservati qui erano robusti e distinti. Gli autori sottolineano che, poiché lo studio è stato un'istantanea nel tempo, non può determinare se questi cambiamenti proteici avvengano prima o dopo l'insorgenza dei sintomi, o se siano un risultato del processo della malattia stessa.

In definitiva, questo lavoro fornisce un quadro più chiaro del paesaggio biologico invisibile della schizofrenia. Collegando la costituzione genetica di una persona alle specifiche proteine che fluttuano nel suo sangue, lo studio evidenzia che le radici del disturbo vanno ben oltre il cervello, toccando il sistema immunitario e la salute metabolica. Queste 16 proteine fungono da potenziali segnali stradali per la ricerca futura, offrendo agli scienziati nuovi bersagli da investigare per capire come il rischio genetico si traduca in malattia fisica e mentale. La speranza è che, comprendendo questi percorsi biologici, la medicina possa eventualmente muoversi verso trattamenti più precisi che affrontino le cause profonde della condizione piuttosto che limitarsi a gestirne i sintomi.