Genetic predisposition to schizophrenia and circulating proteins in 44,661 UK Biobank participants

精神分裂症是一种深刻且往往具有致残性的精神健康状况，它改变了一个人的思维方式、感知现实的方式以及与他人建立联系的方式。虽然其症状已有详细记录（从幻觉到缺乏动力不等），但导致该疾病发展的生物学原因在很大程度上仍是一个谜。科学家知道遗传学发挥着重要作用，该疾病的风险具有家族遗传性，但将遗传倾向转化为全面发病状态的具体事件链条尚不明确。此外，精神分裂症患者经常面临严重的身体健康挑战，如心脏病和糖尿病，其平均寿命比普通人群早十年或更多。理解连接精神与身体的这些生物学线索，对于寻找更好的治疗方法和改善生活至关重要。

为了理清这些线索，研究人员转向了一个被称为“英国生物样本库”（UK Biobank）的海量人类数据集合。这个项目涉及数十万名分享了健康史并提供了生物样本的志愿者。在这项特定的研究中，科学家们将目光聚焦于44,661名白人英国或欧洲血统的参与者。他们首先计算了每个人的“多基因风险评分”。可以将这个分数想象成一个单一的数字，它汇总了一个人完整的精神分裂症遗传蓝图，通过权衡数千个微小的遗传变异来估算其整体的遗传风险。随后，研究人员测量了这些参与者血液中循环的近3,000种不同蛋白质的水平。蛋白质是身体的“劳工”，承担着从对抗感染到构建细胞的几乎所有功能。通过将遗传风险评分与蛋白质水平进行对比，团队希望能够发现解释精神分裂症风险如何在体内体现的生物学信号。

该研究检查了大量的蛋白质，并过滤掉了数据缺失过多的蛋白质以确保可靠性。在仔细调整了年龄、性别、生活习惯和现有健康状况等因素后，研究人员发现了一个清晰的模式。他们确定了血液中16种特定的蛋白质，这些蛋白质与较高的精神分裂症遗传风险具有一致的相关性。这种关系并非随机的：对于某些蛋白质，较高的遗传风险意味着血液中的水平较低；而对于另一些蛋白质，则意味着水平较高。例如，风险评分与C2和RNASET2等蛋白质呈负相关，这些蛋白质涉及免疫系统和代谢，这意味着具有较高遗传风险的人体内这些蛋白质的含量较低。相反，风险评分与ICAM3和BTN3A2等蛋白质呈正相关，这意味着较高的遗传风险对应着这些特定分子的水平较高。

这些发现意义重大，因为它们指向了在一个人可能被诊断出该疾病之前就已经活跃的特定生物学通路。与遗传风险相关的蛋白质跨越了多个类别，包括参与炎症、心脏和代谢健康以及大脑发育的类别。这支持了这样一种观点：精神分裂症不仅仅是一种精神障碍，它还与身体的免疫和代谢系统深度相连。研究人员指出，即使在考虑了药物和其它健康问题后，这些关联依然成立，这表明这些蛋白质的变化是该疾病遗传结构的组成部分。有趣的是，研究发现男性和女性之间在这些模式上没有显著差异，表明在这一人群中，这些生物学联系很可能是跨性别的普遍现象。

虽然这项研究并未证明这些蛋白质会导致精神分裂症，也并不意味着它们可以立即用作诊断工具，但它提供了一张具体的生物学地形图。研究人员确定了较高的遗传风险与某些免疫和神经蛋白质（如BTN2A1和CNTN3）的水平降低有关，同时也与其他蛋白质（如SLAMF7）的水平升高有关。其中一些蛋白质已知参与了大脑发育或免疫系统对压力的反应方式。该研究还将结果与以往的研究进行了对比，发现虽然一些蛋白质存在重叠，但此处观察到的特定模式是稳健且独特的。作者强调，由于本研究是时间上的一个快照，因此无法确定这些蛋白质变化是发生在症状出现之前，还是症状出现之后，亦或是疾病过程本身的结果。

最终，这项工作为精神分裂症隐形的生物学景观提供了更清晰的图景。通过将一个人的遗传构成与其血液中漂浮的特定蛋白质联系起来，该研究强调了该障碍的根源远不止于大脑，还触及了免疫系统和代谢健康。这16种蛋白质成为了未来研究的潜在路标，为科学家提供了新的目标，以调查遗传风险是如何转化为生理和精神疾病的。希望通过理解这些生物学通路，医学最终能够走向更精准的治疗，从而针对根源而非仅仅是管理症状。