Genetic predisposition to schizophrenia and circulating proteins in 44,661 UK Biobank participants

統合失調症は、思考や現実の捉え方、そして他者とのつながり方を変化させる、深刻でしばしば人を衰弱させる精神保健上の疾患です。幻覚から意欲の低下に至るまで、その症状は十分に文書化されていますが、なぜこの疾患が発達するのかという生物学的な理由は、依然として大部分が謎に包まれています。科学者たちは、遺伝が大きな役割を果たしており、疾患を発症するリスクが家族内で受け継がれることは分かっていますが、遺伝的な傾向がいかにして本格的な疾患へと変わるのかという具体的な一連の過程は明らかになっていません。さらに、統合失調症を抱える人々は、心臓病や糖尿病といった深刻な身体的健康課題に直面することも多く、一般の人々よりも平均して10年以上早く死亡しています。この疾患において心と体がどのように結びついているのかという生物学的な糸を解き明かすことは、より良い治療法を見つけ、生活を向上させるために不可欠です。

これらの糸を解きほぐすために、研究者たちは「UKバイオバンク」として知られる、膨大な人間のデータ収集へと目を向けました。このプロジェクトには、自身の健康履歴を共有し、生物学的サンプルを提供した何十万人ものボランティアが参加しています。この特定の研究において、科学者たちは白人系のイギリス人またはヨーロッパ系の血を引く44,611人の参加者に焦点を当てました。彼らはまず、各参加者の「ポリジェニック・リスク・スコア（多遺伝子リスク・スコア）」を算出することから始めました。このスコアは、個人の統合失調症に関する全遺伝的設計図を一つの数値にまとめ、数千もの微細な遺伝的変異を重み付けして、遺伝的に受け継がれた全体的なリスクを推定するものだと考えてください。研究者たちは次に、これらの参加者の血液中に循環している、3,000種類近い異なるタンパク質のレベルを測定しました。タンパク質は、感染症との戦いから細胞の構築に至るまで、ほぼすべての機能を実行する体の働き手です。このタンパク質レベルを遺伝的リスク・スコアと比較することで、チームは統合失調症のリスクが体内でどのように現れるのかを説明できる生物学的なシグナルを特定しようと試みました。

研究では膨大な種類のタンパク質が調査され、信頼性を確保するために、欠損データが多すぎるものは除外されました。年齢、性別、ライフスタイル、および既存の健康状態などの要因を慎重に調整した後、研究者たちは明確なパターンを見出しました。彼らは、血液中に一貫して高い遺伝的リスクとの関連が見られる16種類の特定のタンパク質を特定しました。その関係は無作為なものではありませんでした。あるタンパク質については、高い遺伝的リスクが血液中のレベルの低下を意味し、また別のタンパク質については、高いレベルを意味していました。例えば、リスク・スコアはC2やRNASET2といった免疫系や代謝に関与するタンパク質と負の相関があり、これは遺伝的リスクが高い人ほど、これらのタンパク質の量が少ないことを意味します。逆に、リスク・スコアはICAM3やBTN3A2といったタンパク質と正の相関があり、これは高い遺伝的リスクがこれらの特定の分子の高レベルに対応していることを意味します。

これらの知見は重要です。なぜなら、これらが疾患の発症前であっても、活動している特定の生物学的経路を示しているからです。遺伝的リスクに関連するタンパク質は、炎症、心臓および代謝の健康、そして脳の発達を含むいくつかのカテゴリーにわたっています。これは、統合失調症が単なる心の疾患ではなく、体の免疫系や代謝系と深く結びついているという考えを支持するものです。研究者たちは、これらの関連性が薬剤やその他の健康問題の影響を考慮した後でも成立していることに注目しており、これはこれらのタンパク質の変化が疾患の遺伝的構造の根本的な部分であることを示唆しています。興味深いことに、本研究ではこれらのパターンに男女間で大きな違いは見られず、これらの生物学的なつながりは、この集団内においては性別を問わず普遍的である可能性を示しています。

本研究は、これらのタンパク質が統合失調症を引き起こすことを証明するものでも、これらを即座に診断ツールとして使用できることを示唆するものでもありませんが、生物学的な地形の具体的な地図を提供しています。研究者たちは、高い遺伝的リスクが、BTN2A1やCNTN3のような特定の免疫・神経タンパク質の低レベル、およびSLAMF7のような他のタンパク質の高レベルと結びついていることを特定しました。これらのタンパク質の中には、脳の発達や免疫系がストレスにどのように反応するかに関与していることが知られているものもあります。研究では結果を過去の研究と比較しましたが、一部のタンパク質に重複が見られたものの、観察された特定のパターンは強固で独特なものでした。著者らは、本研究はある時点でのスナップショットであるため、これらのタンパク質の変化が症状の発症前になされるのか、あるいは疾患のプロセス自体による結果なのかを決定することはできないと強調しています。

最終的に、この研究は統合失調症の見えない生物学的景観のより鮮明な姿を提供しています。個人の遺伝的構成を血液中に浮遊する特定のタンパク質と結びつけることで、この研究は、疾患の根源が脳を遥かに超えて、免疫系や代謝の健康にまで及んでいることを浮き彫りにしました。これら16種類のタンパク質は、将来の研究のための潜在的な標識として機能し、遺伝的リスクがいかにして身体的および精神的な疾患へと変換されるのかを調査するための新たなターゲットを科学者に提供します。これらの生物学的な経路を理解することで、医学が、単に症状を管理するだけでなく、その根本的な原因に対処する、より精密な治療へと進めるようになることが期待されています。