scFv-Fcs as a Radiotheranostic Platform for Targeting TRA-1-60 in Pancreatic Cancers

يعد سرطان البنكرياس أحد أصعب الأمراض التي يمكن علاجها، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى أنه يخفي مجموعة صغيرة من الخلايا التي تعمل كبذور للورم بأكدمله. هذه الخلا Cells، المعروفة باسم الخلايا الجذعية السرطانية، يصعب قتلها باستخدام العلاج الكيميائي التقليدي، وغالبًا ما تكون مسؤولة عن عودة المرض بعد أن يبدو العلاج ناجحًا. يواجه الأطباء حاليًا صعوبة في رصد هذه الخلايا المحددة داخل جسم الإنسان الحي لأنها تبدو وتتصرف بشكل مختلف تمامًا عن بقية الورم. ولإيجاد حل، يبحث العلماء عن علامة فريدة على سطح هذه الخلايا الجذعية يمكن استهدافها بدقة. إحدى هذه العلامات هي جزيء يسمى TRA-1-60، والذي يتواجد على سطح هذه الخلايا الخطيرة ولكنه نادرًا ما يوجد في الأنسجة السليمة والطبيعية. إذا تمكن الأطباء من ربط أداة بهذه العلامة، فقد يتمكنون من رؤية مكان الخلايا الجذعية بالضبط وتقديم علاج مباشر لها دون إلحاق الضرر ببقية الجسم.

لقد طور باحثون في معهد كارمانوس للسرطان وجامعة واين ستيت أداة جديدة مصممة للقيام بهذا الأمر بالضبط. لقد ابتكروا قطعة جزيئية متخصصة، وهي نسخة أصغر وأخف وزنًا من الأجسام المضادة الكاملة، تم هندستها للبحث عن علامة TRA-1-60 والالتصاق بها. هذا الجزء هو جزء من استراتيجية ثنائية تسمى "الترانوزتيكس" (theranostics)، والتي تجمع بين التشخيص والعلاج في نهج واحد. أولاً، قاموا بربط مادة مشعة تسمى زركونيوم-89 بهذا الجزء؛ وتعمل هذه النسخة مثل منارة مضيئة يمكن رؤيتها باستخدام ماسح PET الضوئي، مما يسمح للأطباء برسم خريطة لمكان وجود الخلايا الجذعية السرطانية. ثانيًا، صنعوا نسخة من نفس الجزء مرتبطة بمادة مشعة مختلفة وهي لوتيتيوم-177، والتي توصل جرعة من الإشعاع مباشرة إلى الخلايا التي ترتبط بها، مما يؤدي فعليًا إلى تدميرها. كان الهدف هو إثبات أن هذه الأداة الأصغر والأسرع في التخلص من الجسم يمكنها العثور على السرطان، وإضاءته في الفحص، ثم علاجه، كل ذلك مع التخلص من الجسم بسرعة كافية لتجنب إلحاق الضرر بالأعضاء السليمة.

اختبر الفريق هذا النهج باستخدام فئران حُقنت بأورام بنكرياسية بشرية. وقد اختاروا نوعين من الأورام للتجربة: أحدهما معروف بارتفاع مستويات علامة TRA-1-60، والآخر يحتوي على مستويات منخفضة جدًا منها. عندما حقنوا النسخة المضيئة من زركونيوم-89 في الفئران، أظهرت الفحوصات أن الأداة انتقلت بسرعة عبر مجرى الدم واستقرت في الأورام ذات العلامة العالية في غضون ساعات. كانت الصور واضحة وحادة، حيث أظهرت الأورام وهي تضيء بسطوع بينما ظلت بقية الأجزاء من الجسم مظلمة. ومن الأهمية بمكان أن الأداة لم تلتصق بالأنسجة السليمة مثل المعدة أو البنكرياس، وهي مشكلة شائعة مع الأدوية القديمة من الأجسام المضاد الأكبر حجمًا. وفي الفئران ذات الأورام منخفضة العلامة، أظهرت الأداة امتصاصًا ضئيلاً فقط، ويرجع ذلك على الأرجح إلى الأوعية الدموية المسربة وليس الارتباط النوعي، مما يثبت أنها كانت تبحث تحديدًا عن إشارة TRA-1-60 ولم تكن مجرد عالقة في الورم عن طريق الخطأ. كما وجد الباحثون أن الأداة تنظفت من الدم بشكل أسرع بكثير من الأجسام المضادة كاملة الحجم، مما يعني تعرضًا أقل للإشعاع لبقية الجسم.

بمجرد تأكدهم من قدرة الأداة على العثور على السرطان، انتقل الفريق إلى نسخة العلاج، التي تحمل الإشعاع المنبعث من لوتيتيوم-177. قاموا بحقن هذه النسخة في الفئران ذات الأورام عالية العلامة بمستويات قوة مختلفة. وأظهرت النتائج أن العلاج يعمل بطريقة تعتمد على الجرعة، مما يعني أنه كلما زادت الجرعة، تباطأ نمو الورم أكثر. شهدت الفئران التي تلقت أقوى الجرعات توقف نمو أورامها لفترة طويلة، ولم يتم الوصول إلى متوسط الوقت الذي تصل فيه الأورام إلى حجم خطير خلال فترة متابعة الدراسة للمجموعات ذات الجرعات الأعلى. ومع ذلك، لاحظ الباحثون أنه على الرغم من أن العلاج كان فعالاً في البلي البداية، إلا أن منحنيات نمو الورم تقاربت في النهاية مع مجموعات التحكم بعد حوالي 48 يومًا، مما يعني أن الاختلافات لم تعد ذات دلالة إحصائية بعد تلك النقطة. فحص الباحثون الأورام بعد العلاج ووجدوا أن الخلايا كانت تموت وأن الكتلة الإجمالية للورم قد تقلصت. كما لاحظوا أن عدد الخلايا القادرة على الانقسام بسرعة قد انخفض بشكل كبير، مما يشير إلى أن العلاج كان يستهدف بالفعل تلك الخلايا التي تقود قدرة السرطان على الانتشار والعودة.

ومن المهم ملاحظة أن الدراسة أظهرت أن هذا النهج كان آمنًا للحيوانات. فحص الباحثون الدم والأعضاء الرئيسية، مثل الكبد والكلى والطحال، ولم يجدوا أي علامات ضرر أو سمية. ظلت تعدادات الدم طبيعية، وبدا هيكل أنسجة الأعضاء صحيًا، مما يشير إلى أن الإشعاع تم تسليمه بدقة إلى الورم دون التسبب في أضرار جانبية لبقية الجسم. كما بدا أن العلاج غير البيئة داخل الورم، حيث جذب خلايا مناعية تسمى الخلايا البلعمية (macrophages)، وهي جزء من نظام الدفاع الطبيعي للجسم. وهذا يشير إلى أن الإشعاع لم يقتل الخلايا السرطانية مباشرة فحسب، بل ساعد أيضًا في إيقاظ الجهاز المناعي للجسم لمحاربة المرض. ومع ذلك، أشار الباحثون إلى أنه على الرغم من فعالية العلاج، إلا أنه لم يقضِ تمامًا على كل خلية سرطانية في الفئران، وبدأت الأورام تنمو مرة أخرى في بعض الحالات. وهذا يشير إلى أنه بينما تعد هذه الأداة وسيلة قوية جديدة لاستهداف هذه الخلايا العنيدة، فقد تحتاج إلى استخدامها بالتزامن مع علاجات أخرى أو إعطائها بجرعات متكررة لتحقيق شفاء دائم.

تخلص الدراسة إلى أن قطعة الجسم المضاد الأصغر هذه هي منصة واعدة لكل من رؤية وعلاج سرطانات البنكرياس التي تحمل علامة TRA-1-60. ومن خلال استخدام جزيء واحد يمكن التبديل بينه وبين كونه كاشفًا مضيئًا وسلاحًا إشعاعيًا، يمكن للأطباء تحديد المرضى الذين لديهم هذه الخلايا الجذعية الصعبة العلاج واستهدافها مباشرة. يوفر هذا البحث أساسًا قويًا للعمل المستقبلي، حيث يوضح أنه من الممكن تصميم دواء يكون محددًا بما يكفي للعثور على بذور السرطان، وآمنًا بما يكفي لاستخدامه دون إيذاء المريض، وفعالًا بما يكفي لإبطاء المرض. وبينما لا تزال هناك حاجة لمزيد من العمل لتنقيح الجرعات والجمع بينها وبين علاجات أخرى، فإن هذا النهج يفتح مسارًا جديدًا لمواجهة أحد أكثر أشكال السرطان فتكًا.