scFv-Fcs as a Radiotheranostic Platform for Targeting TRA-1-60 in Pancreatic Cancers

O câncer de pâncreas é uma das doenças mais difíceis de tratar, em grande parte porque esconde um pequeno grupo de células que atuam como sementes para todo o tumor. Essas células, conhecidas como células-tronco cancerígenas, são difíceis de matar com a quimioterapia padrão e são frequentemente responsáveis pelo retorno da doença após o tratamento parecer bem-sucedido. Atualmente, os médicos têm dificuldade em detectar essas células específicas dentro de um ser vivo porque elas parecem e agem de forma muito diferente do restante do tumor. Para encontrar uma solução, os cientistas estão procurando por um marcador único na superfície dessas células-tronco que possa ser alvo de precisão. Um desses marcadores é uma molécula chamada TRA-1-60, que se localiza na superfície dessas células perigosas, mas é raramente encontrada em tecidos saudáveis e normais. Se os médicos pudessem anexar uma ferramenta a esse marcador, poderiam potencialmente ver exatamente onde as células-tronco estão e entregar um tratamento diretamente a elas sem prejudicar o resto do corpo.

Pesquisadores do Instituto de Câncer Karmanos e da Universidade Wayne desenvolveram uma nova ferramenta projetada para fazer exatamente isso. Eles criaram um fragmento molecular especializado, que é uma versão menor e mais leve de um anticorpo completo, que foi projetado para buscar e aderir ao marcador TRA-1-60. Este fragmento faz parte de uma estratégia de duas partes chamada teranóstica, que combina diagnóstico e terapia em uma única abordagem. Primeiro, eles anexaram uma substância radioativa chamada zircônio-89 ao fragmento. Esta versão atua como um farol brilhante que pode ser visto com um scanner PET, permitindo que os médicos mapeiem onde as células-tronco do câncer estão localizadas. Segundo, eles criaram uma versão do mesmo fragmento anexado a uma substância radioativa diferente, o lutécio-177, que entrega uma dose de radiação diretamente às células às quais se liga, destruindo-as efetivamente. O objetivo era provar que essa ferramenta menor e de eliminação mais rápida poderia encontrar o câncer, iluminá-lo em um exame e, em seguida, tratá-lo, tudo isso enquanto saía do corpo rápido o suficiente para evitar danos aos órgãos saudáveis.

A equipe testou essa abordagem usando camundongos que receberam tumores pancreáticos humanos. Eles escolheram dois tipos de tumores para o experimento: um que era conhecido por ter níveis altos do marcador TRAum-1-60 e outro que tinha níveis muito baixos. Quando injetaram a versão brilhante de zircônio-89 nos camundongos, os exames mostraram que a ferramenta viajou rapidamente pela corrente sanguínea e se estabeleceu nos tumores com alto marcador em poucas horas. As imagens eram claras e nítidas, mostrando os tumores brilhando intensamente enquanto o resto do corpo permanecia escuro. Crucialmente, a ferramenta não ficou presa em tecidos saudáveis como o estômago ou o pâncreas, o que é um problema comum com drogas de anticorpos maiores e mais antigas. Nos camundongos com tumores de baixo marcador, a ferramenta mostrou apenas uma captação mínima, provavelmente devido a vasos sanguíneos vazados em vez de ligação específica, provando que ela estava procurando especificamente pelo sinal TRA-1-60 e não apenas ficando presa no tumor por acidente. Os pesquisadores também descobriram que a ferramenta era eliminada do sangue muito mais rápido do que os anticorpos de tamanho total, o que significa menos exposição à radiação no resto do corpo.

Depois de confirmarem que a ferramenta conseguia encontrar o câncer, a equipe mudou para a versão de tratamento, que carregava a radiação emissora de lutécio-177. Eles injetaram isso em camundongos com os tumores de alto marcador em diferentes níveis de força. Os resultados mostraram que o tratamento funcionou de maneira dependente da dose, o que significa que quanto maior a dose, mais o crescimento do tumor desacelerou. Os camundongos que receberam as doses mais fortes viram seus tumores pararem de crescer por um período significativo, com o tempo mediano para os tumores atingirem um tamanho perigoso não sendo alcançado durante o acompanhamento do estudo para os grupos de dose mais alta. No entanto, os pesquisadores observaram que, embora o tratamento fosse inicialmente eficaz, as curvas de crescimento tumoral eventualmente convergiram com os grupos de controle após cerca de 48 dias, o que significa que as diferenças não eram mais estatisticamente significativas além desse ponto. Os pesquisadores examinaram os tumores após o tratamento e descobriram que as células estavam morrendo e a massa total do tumor havia diminuído. Eles também observaram que o número de células capazes de se dividir rapidamente caiu significativamente, sugerindo que o tratamento estava atingindo justamente as células que impulsionam a capacidade do câncer de se espalhar e retornar.

Importante destacar que o estudo mostrou que essa abordagem foi segura para os animais. Os pesquisadores examinaram o sangue e os principais órgãos, como fígado, rins e baço, e não encontraram sinais de danos ou toxicidade. As contagens sanguíneas permaneceram normais e a estrutura dos tecidos dos órgãos parecia saudável, indicando que a radiação foi entregue precisamente ao tumor sem causar danos colaterais ao resto do corpo. O tratamento também pareceu mudar o ambiente dentro do tumor, atraindo células imunes chamadas macrófagos, que fazem parte do sistema de defesa natural do corpo. Isso sugere que a radiação não apenas matou as células cancerígenas diretamente, mas também ajudou a despertar o próprio sistema imunológico do corpo para combater a doença. No entanto, os pesquisadores observaram que, embora o tratamento fosse eficaz, ele não eliminou completamente todas as células cancerígenas nos camundongos, e os tumores eventualmente começaram a crescer novamente em alguns casos. Isso sugere que, embora a ferramenta seja uma nova maneira poderosa de visar essas células persistentes, ela pode precisar ser usada em combinação com outros tratamentos ou administrada em doses repetidas para alcançar uma cura permanente.

O estudo conclui que este fragmento de anticorpo menor é uma plataforma promissora tanto para visualizar quanto para tratar cânceres pancreáticos que carregam o marcador TRA-1-60. Ao usar uma única molécula que pode ser alternada entre um rastreador brilhante e uma arma de radiação, os médicos poderiam potencialmente identificar quais pacientes possuem essas células-tronco difíceis de tratar e, então, alvoá-las diretamente. A pesquisa fornece uma base sólida para trabalhos futuros, mostrando que é possível projetar uma droga que seja específica o suficiente para encontrar as sementes do câncer, segura o suficiente para não ferir o paciente e eficaz o suficiente para retardar a doença. Embora mais trabalho seja necessário para refinar a dosagem e combinar com outras terapias, esta abordagem oferece um novo caminho para enfrentar uma das formas mais letais de câncer.