scFv-Fcs as a Radiotheranostic Platform for Targeting TRA-1-60 in Pancreatic Cancers

Pancreaskanker is een van de moeilijkste ziekten om te behandelen, grotendeels omdat het een kleine groep cellen verbergt die fungeren als zaden voor de gehele tumor. Deze cellen, bekend als kankerstamcellen, zijn moeilijk te doden met standaard chemotherapie en zijn vaak verantwoordelijk voor het terugkeren van de ziekte nadat de behandeling succesvol leek. Artsen hebben momenteel moeite om deze specifieke cellen in een levend persoon op te sporen omdat ze er heel anders uitzien en functioneren dan de rest van de tumor. Om een oplossing te vinden, zoeken wetenschappers naar een unieke marker op het oppervlak van deze stamcellen die met precisie kan worden aangepakt. Eén zodanige marker is een molecuul genaamd TRA-1-60, dat zich op het oppervlak van deze gevaarlijke cellen bevindt, maar zelden wordt gevonden in gezond, normaal weefsel. Als artsen een instrument aan deze marker zouden kunnen koppelen, zouden ze potentieel precies kunnen zien waar de stamcellen zich bevinden en een behandeling direct naar hen kunnen leveren zonder de rest van het lichaam te beschadigen.

Onderzoekers aan het Karmanos Cancer Institute en Wayne State University hebben een nieuw hulpmiddel ontwikkeld dat precies dit beoogt te doen. Ze hebben een gespecialiseerd moleculair fragment gecreëerd, een kleinere, lichtere versie van een volledig antilichaam, die is ontworpen om de TRA-1-60-marker op te zoeken en eraan te hechten. Dit fragment is onderdeel van een tweeledige strategie genaamd theranostics, die diagnose en therapie combineert in één enkele aanpak. Eerst koppelden ze een radioactieve substantie genaamd zirconium-89 aan het fragment. Deze versie fungeert als een lichtend baken dat zichtbaar is met een PET-scanner, waardoor artsen in kaart kunnen brengen waar de kankerstamcellen zich bevinden. Ten tweede creëerden ze een versie van hetzelfde fragment, gekoppeld aan een andere radioactieve substantie, lutetium-177, die een dosis straling direct naar de cellen levert waaraan het bindt, waardoor ze effectief worden vernietigd. Het doel was om te bewijzen dat dit kleinere, sneller-verdwijnende hulpmiddel de kanker kon vinden, deze kon laten oplichten op een scan en vervolgens kon behandelen, terwijl het snel genoeg uit het lichaam werd afgevoerd om schade aan gezonde organen te voorkomen.

Het team testte deze aanpak met muizen die menselijke pancreastumoren hadden gekregen. Ze kozen twee soorten tumoren voor het experiment: één die bekend stond om hoge niveaus van de TRA-1-60-marker en een andere met zeer lage niveaus. Wanneer ze de lichtende zirconium-89-versie in de muizen injecteerden, lieten de scans zien dat het hulpmiddel snel door de bloedbaan reisde en zich binnen enkele uren in de tumoren met een hoge marker concentreerde. De beelden waren helder en scherp, waarbij de tumoren fel oplichtten terwijl de rest van het lichaam donker bleef. Cruciaal was dat het hulpmiddel niet vast kwam te zitten in gezond weefsel zoals de maag of de pancreas, wat een veelvoorkomend probleem is bij oudere, grotere antilichaammedicijnen. In de muizen met tumoren met een lage marker vertoonde het hulpmiddel slechts minimale opname, waarschijnlijk door lekke bloedvaten in plaats van specifieke binding, wat bewees dat het specifiek op zoek was naar het TRA-1-60-signaal en niet alleen per ongeluk in de tumor vast kwam te zitten. De onderzoekers vonden ook dat het hulpmiddel veel sneller uit het bloed werd afgevoerd dan volledige antilichamen, wat betekent dat er minder stralingsblootstelling aan de rest van het lichaam is.

Nadat ze hadden bevestigd dat het hulpmiddel de kanker kon vinden, stapte het team over naar de behandelversie, die de straling uitzendende lutetium-177 droeg. Ze injecteerden dit in muizen met de tumoren met een hoge marker op verschillende sterkteniveaus. De resultaten toonden aan dat de behandeling op een dosisafhankelijke manier werkte, wat betekent dat hoe hoger de dosis, hoe meer de tumorgroei werd afgeremd. Muizen die de sterkste doses ontvingen, zagen hun tumoren gedurende een aanzienlijke periode stoppen met groeien; de mediane tijd tot de tumoren een gevaarlijke omvang bereikten, werd niet gehaald tijdens de follow-up van de hoogste dosisgroepen tijdens de studie. De onderzoekers merkten echter op dat hoewel de behandeling aanvankelijk effectief was, de groeicurven van de tumoren na ongeveer 48 dagen convergeerden met de controlegroepen, wat betekent dat de verschillen voor dat punt niet langer statistisch significant waren. De onderzoekers controleerden de tumoren na de behandeling en vonden dat de cellen stierven en de totale tumormassa was gekrompen. Ze observeerden ook dat het aantal cellen dat in staat was tot snelle deling, aanzienlijk was afgenomen, wat suggereert dat de behandeling precies de cellen raakte die de groei en terugkeer van de kanker aansturen.

Belangrijk is dat de studie aantoonde dat deze aanpak veilig was voor de dieren. De onderzoekers onderzochten het bloed en de belangrijkste organen, zoals de lever, nieren en milt, en vonden geen tekenen van schade of toxiciteit. De bloedwaarden bleven normaal en de weefselstructuur van de organen zag er gezond uit, wat aangeeft dat de straling precies naar de tumor werd geleverd zonder nevenschade aan de rest van het lichaam. De behandeling leek ook de omgeving binnen de tumor te veranderen, door macrofagen aan te trekken, die deel uitmaken van het natuurlijke afweersysteem van het lichaam. Dit suggereert dat de straling niet alleen de kankercellen direct doodde, maar ook hielp het eigen immuunsysteem van het lichaam te activeren om de ziekte te bestrijden. De onderzoekers merkten echter op dat hoewel de behandeling effectief was, het niet elke enkele kankercel volledig heeft geëlimineerd, aangezien de tumoren in sommige gevallen uiteindelijk weer begonnen te groeien. Dit suggereert dat hoewel het hulpmiddel een krachtige nieuwe manier is om deze hardnekkige cellen aan te pakken, het mogelijk gecombineerd moet worden met andere behandelingen of in herhaalde doses moet worden toegediend om een permanente genezing te bereiken.

De studie concludeert dat dit kleinere antilichaamfragment een veelbelovend platform is voor zowel het opsporen als behandelen van pancreaskankers die de TRA-1-6ole marker dragen. Door een enkel molecuul te gebruiken dat kan worden gewisseld tussen een lichtend tracer en een stralingswapen, kunnen artsen potentieel identificeren welke patiënten deze moeilijk te behandelen stamcellen hebben en deze vervolgens direct aanpakken. Het onderzoek biedt een sterke basis voor toekomstig werk, waarbij wordt aangetoond dat het mogelijk is om een medicijn te ontwerpen dat specifiek genoeg is om de "zaden" van de kanker te vinden, veilig genoeg is om zonder schade aan de patiënt te kunnen gebruiken, en effectief genoeg is om de ziekte af te remmen. Hoewel er meer werk nodig is om de dosering te verfijnen en te combineren met andere therapieën, biedt deze aanpak een nieuwe weg voorwaarts in de strijd tegen een van de meest dodelijke vormen van kanker.