scFv-Fcs as a Radiotheranostic Platform for Targeting TRA-1-60 in Pancreatic Cancers

胰腺癌是最难治疗的疾病之一，很大程度上是因为它隐藏了一小群起着整个肿瘤“种子”作用的细胞。这些被称为癌症干细胞的细胞很难被标准化的化疗杀死，并且往往是疾病在治疗看似成功后复发的元凶。目前，医生很难在活体人类身上发现这些特定的细胞，因为它们的外观和行为方式与大部分肿瘤组织截然不同。为了寻找解决方案，科学家们正在寻找一种存在于这些干细胞表面的独特标记，以便进行精准打击。其中一个标记是一种名为 TRA-1-60 的分子，它位于这些危险细胞的表面，但在健康的正常组织中极少发现。如果医生能将一种工具附着在这个标记上，他们就有可能精确看到这些干细胞的位置，并将治疗直接输送到它们那里，而不伤害身体的其他部分。

卡曼诺斯癌症研究所（Karmanos Cancer Institute）和韦恩州立大学（Wayne State University）的研究人员开发了一种旨在实现这一目标的新型工具。他们创造了一种专门的分子片段——这是一种比全抗体更小、更轻的变体——经过工程化设计，专门用于寻找并粘附在 TRA-1-60 标记上。这个片段是被称为“诊疗一体化”（theranostics）的两部分策略中的一部分，该策略将诊断与治疗结合在单一方法中。首先，他们将一种名为锆-89（zirconium-89）的放射性物质附着在该片段上。这个版本充当了一个“发光信标”，可以通过 PET 扫描仪被观察到，从而允许医生绘制出癌症干细胞所在的位置图。其次，他们创建了同一个片段的另一个版本，上面连接着另一种放射性物质——镥-177（lutetium-177），它可以将剂量直接输送到其结合的细胞中，从而有效地摧毁它们。其目标是证明这种更小、清除速度更快的工具能够找到癌症、在扫描中将其点亮，然后对其进行治疗，同时能快速从体内清除，以避免损伤健康器官。

研究团队使用植入了人类胰腺肿瘤的小鼠对这种方法进行了测试。他们在实验中选择了两种类型的肿瘤：一种已知具有高水平的 TRA-1-60 标记，另一种则具有极低水平。当他们将发光的锆-89 版本注射到小鼠体内时，扫描显示该工具在几小时内便迅速通过血液循环并在高标记肿瘤中沉积。图像清晰且锐利，显示出肿瘤明亮地闪烁，而身体其他部分则保持黑暗。至关重要的是，该工具并未卡在胃或胰腺等健康组织中，而这通常是较旧、较大的抗体药物会遇到的问题。在低标记肿瘤的小鼠中，该工具仅显示出极少的摄取，这可能是由于血管渗漏而非特异性结合，从而证明了它是在专门寻找 TRA-1-60 信号，而不是偶然被困在肿瘤中。研究人员还发现，该工具从血液中清除的速度比全尺寸抗体快得多，这意味着对身体其他部分的辐射暴露更少。

在确认该工具可以找到癌症后，团队转向了携带辐射发射物镥-177 的治疗版本。他们将此版本注射到带有高标记肿瘤的小鼠体内，并使用了不同的强度水平。结果显示，该治疗呈现出剂量依赖性的特征，即剂量越高，肿瘤生长减缓得越明显。接受最强剂量的实验鼠观察到其肿瘤在很长一段时间内停止了生长，在研究随访期间，最高剂量组未达到肿瘤达到危险大小的中位时间。然而，研究人员指出，虽然治疗最初是有效的，但肿瘤生长曲线在大约 48 天后最终与对照组趋同，这意味着在此之后差异不再具有统计学意义。研究人员在治疗后检查了肿瘤，发现细胞正在死亡，且整体肿瘤质量有所缩小。他们还观察到，能够快速分裂的细胞数量显著下降，这表明治疗精准击中了那些驱动癌症扩散和复发的细胞。

重要的是，研究表明这种方法对动物是安全的。研究人员检查了血液和主要器官（如肝脏、肾脏和脾脏），未发现损伤或毒性迹象。血细胞计数保持正常，器官组织结构看起来也很健康，这表明辐射被精确地输送到肿瘤，而没有造成附带损伤。该治疗似乎还改变了肿瘤内部的环境，吸引了被称为巨噬细胞的免疫细胞，它们是人体天然防御系统的一部分。这表明辐射不仅直接杀死了癌症细胞，还有助于唤醒人体自身的免疫系统来对抗疾病。然而，研究人员指出，虽然治疗有效，但它并未完全消除小鼠体内的每一个癌细胞，在某些情况下肿瘤最终又开始生长。这表明，虽然该工具是针对这些顽固细胞的一种强有力的新方法，但它可能需要与其他疗法结合使用或进行重复给药，才能实现永久治愈。

研究结论认为，这种较小的抗体片段是一个极具前景的平台，可用于识别并治疗携带 TRA-1-60 标记的胰腺癌。通过使用一种可以在发光示踪剂和辐射武器之间切换的单一分子，医生有可能识别哪些患者患有这些难以治疗的干细胞，然后对其进行直接靶向治疗。这项研究提供了坚实的基础，证明了设计一种既能精准寻找“癌症种子”、又足够安全不伤害患者、且足以减缓疾病进程的药物是可行的。尽管仍需更多工作来优化剂量并结合其他疗法，但这种方法为应对这种致命性极高的癌症形式提供了一条新的路径。