scFv-Fcs as a Radiotheranostic Platform for Targeting TRA-1-60 in Pancreatic Cancers

Il tumore al pancreas è una delle malattie più difficili da trattare, in gran parte perché nasconde un piccolo gruppo di cellule che agiscono come semi per l'intero tumore. Queste cellule, note come cellule staminali cancerose, sono difficili da uccidere con la chemioterapia standard e sono spesso responsabili del ritorno della malattia dopo che il trattamento sembra aver avuto successo. Attualmente i medici hanno difficoltà a individuare queste cellule specifiche all'interno di un essere vivente perché appaiono e si comportano in modo molto diverso rispetto alla massa principale del tumore. Per trovare una soluzione, gli scienziati stanno cercando un marcatore unico sulla superficie di queste cellule staminali che possa essere preso di mira con precisione. Un tale marcatore è una molecola chiamata TRA-1-60, che si trova sulla superficie di queste cellule pericolose ma è raramente presente nei tessuti sani e normali. Se i medici riuscissero ad attaccare uno strumento a questo marcatore, potrebbero potenzialmente vedere esattamente dove si trovano le cellule staminali e somministrare un trattamento direttamente a esse senza danneggiare il resto del corpo.

I ricercatori del Karmanos Cancer Institute e della Wayne State University hanno sviluppato un nuovo strumento progettato per fare esattamente questo. Hanno creato un frammento molecolare specializzato, una versione più piccola e leggera di un anticorpo completo, che è stato ingegnerizzato per cercare e aderire al marcatore TRA-1-60. Questo frammento fa parte di una strategia in due parti chiamata teranostica, che combina diagnosi e terapia in un unico approccio. Per prima cosa, hanno attaccato una sostanza radioattiva chiamata zirconio-89 al frammento. Questa versione agisce come un faro luminoso che può essere visto con una PET, permettendo ai medici di mappare la posizione delle cellule staminali tumorali. In secondo luogo, hanno creato una versione dello stesso frammento attaccata a una diversa sostanza radioattiva, il luterzio-177, che somministra una dose di radiazioni direttamente alle cellule a cui si lega, distruggendole efficacemente. L'obiettivo era dimostrare che questo strumento più piccolo e a rapida eliminazione potesse trovare il cancro, illuminarlo in una scansione e poi trattarlo, il tutto eliminandosi dal corpo abbastanza velocemente da evitare di danneggiare gli organi sani.

Il team ha testato questo approccio utilizzando topi a cui erano stati somministrati tumori pancreatici umani. Per l'esperimento hanno scelto due tipi di tumori: uno noto per avere alti livelli del marcatore TRA-1-60 e un altro con livelli molto bassi. Quando hanno iniettato la versione luminosa con lo zirconio-89 nei topi, le scansioni hanno mostrato che lo strumento viaggiava rapidamente attraverso il flusso sanguigno e si stabilizzava nei tumori con alto marcatore entro poche ore. Le immagini erano chiare e nitide, mostrando i tumori illuminarsi brillantemente mentre il resto del corpo rimaneva scuro. Fondamentalmente, lo strumento non si è incastrato nei tessuti sani come lo stomaco o il pancreas, il che è un problema comune con i farmaci anticorpali più vecchi e grandi. Nei topi con tumori a basso marcatore, lo strumento ha mostrato solo un minimo assorbimento, probabilmente dovuto a vasi sanguigni permeabili piuttosto che a un legame specifico, dimostrando che stava cercando specificamente il segnale TRA-1-60 e non si stava semplicemente intrappolando nel tumore per errore. I ricercatori hanno anche scoperto che lo strumento veniva eliminato dal sangue molto più velocemente rispetto agli anticorpi a dimensione intera, il che significa meno esposizione alle radiazioni per il resto del corpo.

Una volta confermato che lo strumento poteva trovare il cancro, il team è passato alla versione di trattamento, che trasportava la radiazione emittente del luterzio-177. Hanno iniettato questo nei topi con i tumori ad alto marcatore a diversi livelli di intensità. I risultati hanno mostrato che il trattamento funzionava in modo dose-dipendente, il che significa che maggiore era la dose, maggiore era il rallentamento della crescita del tumore. I topi che ricevevano le dosi più forti hanno visto la crescita dei loro tumori arrestarsi per un periodo significativo, con il tempo mediano per raggiungere una dimensione pericolosa non raggiunto durante il periodo di follow-up dello studio per i gruppi con la dose più alta. Tuttavia, i ricercatori hanno notato che, sebbene il trattamento fosse inizialmente efficace, le curve di crescita tumorale sono infine confluite con i gruppi di controllo dopo circa 48 giorni, il che significa che le differenze non erano più statisticamente significative oltre quel punto. I ricercatori hanno controllato i tumori dopo il trattamento e hanno scoperto che le cellule stavano morendo e la massa complessiva del tumore si era ridotta. Hanno anche osservato che il numero di cellule capaci di dividersi rapidamente era diminuito significativamente, suggerendo che il trattamento stava colpendo proprio le cellule che guidano la capacità del cancro di diffondersi e tornare.

Importante è che lo studio ha dimostrato che questo approccio era sicuro per gli animali. I ricercatori hanno esaminato il sangue e gli organi principali, come fegato, reni e milza, e non hanno trovato segni di danno o tossicità. Le analisi del sangue sono rimaste normali e la struttura dei tessuti degli organi appariva sana, indicando che la radiazione è stata consegnata con precisiono al tumore senza causare danni collaterali al resto del corpo. Il trattamento sembrava anche cambiare l'ambiente all'interno del tumore, attirando cellule immunitarie chiamate macrofagi, che fanno parte del sistema di difesa naturale del corpo. Ciò suggerisce che la radiazione non solo ha ucciso direttamente le cellule cancerose, ma ha anche aiutato a risvegliare il sistema immunitario del corpo per combattere la malattia. Tuttavia, i ricercatori hanno notato che, sebbene il trattamento fosse efficace, non ha eliminato completamente ogni singola cellula cancerosa nei topi, e i tumori hanno iniziato a crescere di nuovo in alcuni casi. Ciò suggerisce che, sebbene lo strumento sia un nuovo modo potente per colpire queste cellule ostinate, potrebbe dover essere utilizzato in combinazione con altri trattamenti o somministrato in dosi ripetute per ottenere una cura permanente.

Lo studio conclude che questo frammento di anticorpo più piccolo è una piattaforma promettente sia per vedere che per trattare i tumori pancreatici che presentano il marcatore TRA-1-60. Utilizzando una singola molecola che può essere scambiata tra un tracciante luminoso e un'arma radiante, i medici potrebbero potenzialmente identificare quali pazienti hanno queste cellule staminali difficili da trattare e poi colpirle direttamente. La ricerca fornisce una solida base per il lavoro futuro, dimostrando che è possibile progettare un farmaco che sia abbastanza specifico da trovare i "semi" del cancro, abbastanza sicuro da poter essere usato senza ferire il paziente ed efficace da rallentare la malattia. Sebbene siano necessari ulteriori lavori per perfezionare il dosaggio e combinare questo approccio con altre terapie, questa ricerca offre una nuova strada per affrontare una delle forme più letali di cancro.