scFv-Fcs as a Radiotheranostic Platform for Targeting TRA-1-60 in Pancreatic Cancers

Le cancer du pancréas est l'une des maladies les plus difficiles à traiter, en grande partie parce qu'il cache un petit groupe de cellules qui agissent comme des graines pour toute la tumeur. Ces cellules, connues sous le nom de cellules souches cancéreuses, sont difficiles à tuer avec la chimiothérapie standard et sont souvent responsables de la réapparition de la maladie après un traitement qui semble avoir réussi. Les médecins ont actuellement du mal à repérer ces cellules spécifiques chez un être vivant car elles se présentent et se comportent de manière très différente de la masse de la tumeur. Pour trouver une solution, les scientifiques recherchent un marqueur unique à la surface de ces cellules souches qui puisse être ciblé avec précision. L'un de ces marqueurs est une molécule appelée TRA-1-60, qui se trouve à la surface de ces cellules dangereuses mais que l'on trouve rarement dans les tissus sains et normaux. Si les médecins pouvaient attacher un outil à ce marqueur, ils pourraient potentiellement voir exactement où se trouvent les cellules souches et leur administrer un traitement directement sans nuire au reste du corps.

Des chercheurs de l'Institut du cancer de Karmanos et de l'Université Wayne ont développé un nouvel outil conçu pour faire précisément cela. Ils ont créé un fragment moléculaire spécialisé, qui est une version plus petite et plus légère d'un anticorps complet, qui est conçu pour rechercher et se fixer au marqueur TRA-1-60. Ce fragment fait partie d'une stratégie en deux parties appelée théranostique, qui combine le diagnostic et la thérapie en une seule approche. Premièrement, ils ont attaché une substance radioactive appelée zirconium-89 au fragment. Cette version agit comme une balise lumineuse qui peut être vue avec un scanner PET, permettant aux médecins de cartographier l'emplacement des cellules souches cancéreuses. Deuxièmement, ils ont créé une version du même fragment attachée à une autre substance radioactive, le lutétium-177, qui délivre une dose de rayonnement directement aux cellules auxquelles il se lie, détruisant ainsi efficacement ces dernières. L'objectif était de prouver que cet outil plus petit et s'éliminant plus rapidement pouvait trouver le cancer, l'illuminer sur un scanner, puis le traiter, tout en s'éliminant du corps assez rapidement pour éviter d'endommager les organes sains.

L'équipe a testé cette approche en utilisant des souris auxquelles on avait injecté des tumeurs pancréatiques humaines. Ils ont choisi deux types de tumeurs pour l'expérience : une qui présentait des niveaux élevés du marqueur TRA-1-60 et une autre qui en présentait des niveaux très bas. Lorsqu'ils ont injecté la version luminescente au zirconium-89 dans les souris, les scanners ont montré que l'outil voyageait rapidement à travers la circulation sanguine et s'installait dans les tumeurs à marqueur élevé en quelques heures. Les images étaient claires et nettes, montrant les tumeurs s'illuminer intensément tandis que le reste du corps restait sombre. Crucialement, l'outil ne s'est pas bloqué dans les tissus sains comme l'estomac ou le pancréas, ce qui est un problème courant avec les médicaments anticorps plus volumineux. Dans les souris avec des tumeurs à faible marqueur, l'outil n'a montré qu'une captation minimale, probablement due à des vaisseaux sanguins fuyants plutôt qu'à une liaison spécifique, prouvant qu'il cherchait spécifiquement le signal TRA-1-60 et qu'il ne se faisait pas simplement piéger dans la tumeur par accident. Les chercheurs ont également constaté que l'outil s'éliminait du sang beaucoup plus vite que les anticorps de taille complète, ce qui signifie moins d'exposition aux radiations pour le reste du corps.

Une fois qu'ils ont confirmé que l'outil pouvait trouver le cancer, l'équipe est passée à la version de traitement, qui transportait le rayonnement émetteur de lutétium-177. Ils ont injecté celui-ci dans des souris présentant des tumeurs à marqueur élevé à différents niveaux de force. Les résultats ont montré que le traitement fonctionnait de manière dose-dépendante, ce qui signifie que plus la dose était élevée, plus la croissance de la tumeur ralentissait. Les souris recevant les doses les plus fortes ont vu leur croissance tumorale s'arrêter pendant une période significative, le temps médian pour que les tumeurs atteignent une taille dangereuse n'ayant pas été atteint durant le suivi de l'étude pour les groupes de dose la plus élevée. Cependant, les chercheurs ont noté que si le traitement était initialement efficace, les courbes de croissance tumorale ont fini par converger avec les groupes témoins après environ 48 jours, ce qui signifie que les différences n'étaient plus statistiquement significatives au-delà de ce point. Les chercheurs ont examiné les tumeurs après le traitement et ont constaté que les cellules mouraient et que la masse globale de la tumeur avait diminué. Ils ont également observé que le nombre de cellules capables de se diviser rapidement avait chuté de manière significative, suggérant que le traitement frappait précisément les cellules qui pilotent la capacité de la tumeur à se propager et à réapparaître.

Il est important de noter que l'étude a montré que cette approche était sûre pour les animaux. Les chercheurs ont examiné le sang et les organes majeurs, tels que le foie, les reins et la rate, et n'ont trouvé aucun signe de dommage ou de toxicité. Les numérations sanguines sont restées normales et la structure tissulaire des organes semblait saine, indiquant que le rayonnement était délivré précisément à la tumeur sans causer de dommages collatéraux au reste du corps. Le traitement a également semblé modifier l'environnement à l'intérieur de la tumeur, attirant des cellules immunitaires appelées macrophages, qui font partie du système de défense naturel du corps. Cela suggère que le rayonnement ne se contente pas de tuer les cellules cancéreuses directement, mais aide aussi à réveiller le propre système immunitaire du corps pour combattre la maladie. Cependant, les chercheurs ont noté que bien que le traitement soit efficace, il n'a pas complètement éliminé chaque cellule cancéreuse chez les souris, et les tumeurs ont fini par recommencer à croître dans certains cas. Cela suggère que, bien que l'outil soit un nouveau moyen puissant de cibler ces cellules tenaces, il pourrait devoir être utilisé en combinaison avec d'autres traitements ou administré en doses répétées pour obtenir une guérison permanente.

L'étude conclut que ce fragment d'anticorps plus petit est une plateforme prometteuse pour identifier et traiter les cancers du pancréas porteurs du marqueur TRA-1-60. En utilisant une seule molécule qui peut être alternée entre un traceur lumineux et une arme de rayonnement, les médecins pourraient potentiellement identifier quels patients possèdent ces cellules souches difficiles à traiter et les cibler ensuite directement. La recherche fournit une base solide pour les travaux futurs, montrant qu'il est possible de concevoir un médicament suffisamment spécifique pour trouver les graines du cancer, suffisamment sûr pour être utilisé sans blesser le patient, et suffisamment efficace pour ralentir la maladie. Bien que d'autres travaux soient nécessaires pour affiner le dosage et combiner l'approche avec d'autres thérapies, cette méthode offre une nouvelle voie pour s'attaquer à l'une des formes de cancer les plus létales.