Cross-validated radiomic SuStaIn identifies prognostically and transcriptomically distinct event-ordering phenotypes in diffuse glioma

تُعد أورام الدماغ من بين أكثر الأمراض تعقيداً وخطورة التي قد يواجهها الإنسان. ومن بين هذه الأورام، تُعتبر الأورام الدبقية المنتشرة مجموعة من السرطانات التي تنمو داخل الأنسجة الرخوة للدماغ، حيث تنتشر مثل الجذور في حديقة بدلاً من تشكيل كتلة واحدة محتواة. لعقود من الزمن، حاول الأطباء تصنيف هذه الأورام إلى فئات للتنبؤ بكيفية سلوكها ومدى استجابة المريض للعلاج. ويعتمد النظام الأحدث على فحص خلايا الورم تحت المجهر وتحليل شفرته الجينية، وتحديداً التحقق من وجود طفرات معينة في الحمض النووي (DNA). وبينما أدى هذا النهج الجزيئي إلى تحسين التشخيص، إلا أنه لا يروي القصة كاملة؛ إذ يمكن لمريضين يعانيان من أورام تبدو متطابقة تحت المجهر وتتشارك في نفس العلامات الجينية أن يواجها نتائج مختلفة تماماً؛ فقد يعيش أحدهما لسنوات عديدة بينما يتدهور حال الآخر بسرعة. ويشير هذه الفجوة إلى وجود اختلافات خفية داخل الأورام لا تستطيع الاختبارات الحالية رصدها.

ولإيجاد هذه الاختلافات الخفية، يتجه الباحثون إلى التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، الذي ينشئ صوراً تفصيلية للدماغ دون الحاجة إلى جراحة. وبدلاً من مجرد النظر إلى هذه الصور بالعين المجردة، يستخدم العلماء طريقة تسمى "الراديوميكس" (radiomics). تقوم هذه العملية بتحويل المعلومات المرئية في فحص الرنين المغناطيسي إلى آلاف الأرقام الدقيقة الصغيرة التي تصف شكل الورم وملمسه وسطوعه. ويمكن لهذه الأرقام أن تكشف عن أنماط التنظيم داخل الورم والتي تكون دقيقة للغاية بحيث لا تدركها العين البشرية. لقد كان التحدي يكمن في كيفية استخدام هذه الأرقام لفهم المرض بشكل أفضل. حاولت معظم الدراسات السابقة استخدام هذه الأرقام ببساال للتنبؤ بتسمية معروفة، مثل ما إذا كان الورم عدوانياً أم لا. ومع ذلك، فإن دراسة جديدة نشرها فريق من جامعة تونغجي وجامعة تسينغهوا وجامعة فودان، اتخذت نهجاً مختلفاً؛ فبدلاً من السؤال عما إذا كان الورم نوعاً معيناً، سألوا عن كيفية ترتيب تشوهات الورم بمرور الوقت.

قام الباحثون بتحليل فحوصات الرنين المغناطيسي لـ 246 مريضاً تم علاجهم إما من الورم الأرومي الدبقي (glioblastoma)، وهو الشكل الأكثر عدوانية للمرض، أو الورم الدبقي منخفض الدرجة. وركزوا على ثمانية قياسات محددة مستمدة من صور الرنين المغناطيسي، مثل مدى كون شكل الورم مستديراً أو غير منتظم، وكيفية تباين السطوع والملمس عبر مقاييس مختلفة. ولتفسير هذه البيانات، استخدموا أداة إحصائية تسمى "SuStaIn"، وهي اختصار لـ (Subtype and Stage Inference) أي "استنتاج النوع الفرعي والمرحلة". تخيل خطاً زمنياً تظهر فيه مشكلات مختلفة بترتيب معين؛ هذه الأداة لا تقوم فقط بتصنيف المرضى في صناديق ثابتة، بل تحاول تحديد التسلسل الذي تظهر به التشوهات المختلفة. فهي تسأل ما إذا كانت مجموعة معينة من المرضى تميل إلى تطوير عدم انتظام في الشكل أولاً، يليه تغيرات في الملمس، بينما تطور مجموعة أخرى تغيرات في الملمس أولاً، يليه مشا-كل في الشكل. ومن خلال تشغيل البيانات عبر هذا النظام مرات عديدة لضمان أن النتائج لم تكن محض صدفة، اكتشف الباحثون أن المرضى انقسموا طبيعياً إلى مجموعتين متميزتين بناءً على ترتيب هذه الأحداث التصويرية.

أظهرت المجموعة الأولى، التي أطلق عليها الباحثون اسم S1، نمطاً يصبح فيه شكل الورم غير منتظم في مرحلة مبكرة، يليه تغيرات في ملمس الصورة عند مقاييس مختلفة. أما المجموعة الثانية، S2، فقد أظهرت تسلسلاً مختلفاً؛ ففي حالة هؤلاء المرضى، أصبح الورم أكثر تماسكاً وكثافة في بداية العملية، مصحوباً بتغيرات محددة في شدة الصورة وملمسها. ولم تكن هاتان المجموعتان مختلفتين في أنماط التصوير الخاصة بهما فحسب، بل كانتا مختلفتين في بيولوجيتهما ومصيرهما. فقد سجل المرضى في مجموعة S2، وهم أولئك الذين يتبعون نمط "الكثافة أولاً"، خطراً أعلى بكثير للوفاة مقارنة بمجموعة S1. وحتى عندما وضع الباحثون في الاعتبار عمر المريض، ودرجة الورم، ووجود طفرات جينية محددة، ظل نمط S2 مؤشراً قوياً على سوء الحالة. ولم يكن الخطر مجرد مفتاح بسيط بين فئتين، بل كلما زاد احتمال انتماء المريض إلى مجموعة S2، زاد خطر الوفاة لديه، مما خلق تدرجاً سلساً من الخطورة.

لفهم سبب اختلاف سلوك هاتين المجموعتين، نظر الفريق إلى النشاط الجيني داخل الأورام لـ 194 مريضاً لديهم عينات أنسجة مطابقة. ووجدوا أن الأورام في مجموعة S2 عالية الخطورة كانت مدفوعة ببرامج بيولوجية تتعلق بالنمو والانقسام السريع؛ حيث كانت هذه الأورام مشغولة بصنع الآلات اللازمة لبناء خلايا جديدة، وتكرار حمضها النووي، وفصل كروموسوماتها. في المقابل، أظهرت مجموعة S1 الأقل خطورة نشاطاً جينياً متعلقاً بالوظيفة الطبيعية للدماغ؛ حيث كانت أورامهم أكثر ارتباطاً بالشبكات التي تستخدمها الخلايا العصبية للتواصل، والتي تتضمن إشارات تساعد خلايا الدماغ على التواصل مع بعضها البعض. وهذا يشير إلى أن أورام S2 تركز بشراسة على التكاثر، بينما تحتفظ أورام S1 بالمزيد من خصائص أنسجة الدماغ التي نمت منها. كما بحثت الدراسة في وجود الجهاز المناعي داخل الأورام، لكنها وجدت أن الاختلافات بين المجموعتين كانت صغيرة ولم تكن المحرك الرئيسي لسلوكياتهما المتميزة.

تقدم هذه النتائج طريقة جديدة للنظر إلى أورام الدماغ، بالانتقال من التسميات الثابتة إلى رؤيتها كعمليات ديناميكية ذات إيقاعات داخلية مختلفة. ويؤكد الباحثون أن عملهم هو نقطة انطلاق لفهم هذه الأنماط الخفية وليس أداة نهائية للاستخدام السريري. ونظراً لأن الدراسة اعتمدت على مجموعة واحدة من البيانات التاريخية، فإن الترتيب المحدد للأحداث الذي وجدوه نسبي لتلك المجموعة ويحتاج إلى اختبار في مجموعات سكانية أخرى باستخدام أجهزة وبروتوكولات تصوير مختلفة. علاوة على ذلك، استخدمت الدراسة بيانات موجودة حيث تم جمع المعلومات الجينية والتصويرية بالفعل، لذا فإن النتائج هي اقتراح قوي لواقع بيولوجي وليست دليلاً نهائياً على السبب والنتيجة. ومع ذلك، فإن الارتباط بين شكل الورم في الرنين المغناطيسي وآلته الجزيئية داخل الجسم يوفر سبباً مقنعاً لمواصلة الاستكشاف. فمن خلال الاستماع إلى تسلسل الأحداث الذي يرويه الورم من خلال الصورة، قد يتمكن الأطباء يوماً ما من التنبؤ بمستقبل المريض بدقة أكبر وتصميم علاجات تتناسب مع القصة البيولوجية الخاصة بمرضهم.