Cross-validated radiomic SuStaIn identifies prognostically and transcriptomically distinct event-ordering phenotypes in diffuse glioma

Los tumores cerebrales se encuentran entre las enfermedades más complejas y peligrosas que una persona puede enfrentar. Entre estos, los gliomas difusos son un grupo de cánceres que crecen dentro del tejido blando del cerebro, extendiéndose como raíces a través de un jardín en lugar de formar un bulto único y contenido. Durante décadas, los médicos han intentado clasificar estos tumores en categorías para predecir cómo se comportarán y cómo responderá un paciente al tratamiento. El sistema más reciente se basa en observar las células del tumor bajo un microscopio y analizar su código genético, específicamente comprobando ciertas mutaciones en el ADN. Si bien este enfoque molecular ha mejorado el diagnóstico, no cuenta la historia completa. Dos pacientes con tumores que se ven idénticos bajo un microscopio y comparten los mismos marcadores genéticos pueden tener resultados muy diferentes; uno podría sobrevivir durante muchos años mientras que el otro declina rápidamente. Esta brecha sugiere que existen diferencias ocultas dentro de los tumores que las pruebas actuales no pueden ver.

Para encontrar estas diferencias ocultas, los investigadores están recurriendo a la resonancia magnética nuclear, o RM, que crea imágenes detalladas del cerebro sin necesidad de cirugía. En lugar de solo mirar estas imágenes con sus ojos, los científicos utilizan un método llamado radiómica. Este proceso convierte la información visual de una exploración de RM en miles de números diminutos y precisos que describen la forma, la textura y el brillo del tumor. Estos números pueden revelar patrones de organización dentro del tumor que son demasiado sutiles para el ojo humano. El desafío ha sido comprender cómo usar estos números para entender mejor la enfermedad. La mayoría de los estudios previos han intentado usar estos números simplemente para predecir una etiqueta conocida, como si un tumor es agresivo o no. Sin embargo, un nuevo estudio publicado por un equipo de la Universidad de Tongji, la Universidad de Tsinghua y la Universidad de Fudan toma un enfoque diferente. En lugar de preguntar qué es un tumor, preguntaron cómo se disponen las anomalías del tumor a lo largo del tiempo.

Los investigadores analizaron exploraciones de RM de 246 pacientes que habían sido tratados por glioblastoma, la forma más agresiva de la enfermedad, o glioma de bajo grado. Se centraron en ocho mediciones específicas derivadas de las imágenes de RM, como qué tan redonda o irregular era la forma del tumor, y cómo variaban el brillo y la textura a través de diferentes escalas. Para dar sentido a estos datos, utilizaron una herramienta estadística llamada SuStaIn, que significa Inferencia de Subtipo y Etapa (Subtype and Stage Inference). Imagine una línea de tiempo donde diferentes problemas aparecen en un orden específico. Esta herramienta no solo agrupa a los pacientes en cajas estáticas; intenta determinar la secuencia en la que aparecen las diferentes anomalías. Pregunta si un grupo de pacientes tiende a desarrollar una irregularidad de forma específica primero, seguida de cambios en la textura, mientras que otro grupo desarrolla cambios de textura primero, seguidos de problemas de forma. Al ejecutar los datos a través de este sistema muchas veces para asegurar que los resultados no fueran una casualidad, los investigadores descubrieron que los pacientes se dividían naturalmente en dos grupos distintos basados en el orden de estos eventos de imagen.

El primer grupo, al que los investigadores llamaron S1, mostró un patrón donde la forma del tumor se vuelve irregular al principio, seguido de cambios en la textura de la imagen en varias escalas. El segundo grupo, S2, mostró una secuencia diferente. En estos pacientes, el tumor se vuelve más compacto y denso al inicio del proceso, acompañado de cambios específicos en la intensidad y la textura de la imagen. Estos dos grupos no eran solo diferentes en sus patrones de imagen; eran diferentes en su biología y su destino. Los pacientes en el grupo S2, aquellos con el patrón de "compactación primero", tuvieron un riesgo significativamente mayor de muerte en comparación con los del grupo S1. Incluso cuando los investigadores tuvieron en cuenta la edad del paciente, el grado del tumor y la presencia de mutaciones genéticas específicas, el patrón S2 siguió siendo un fuerte predictor de un peor desenlace. El riesgo no era solo un simple cambio entre dos categorías; cuanto más probable era que un paciente perteneciera al grupo S2, mayor era su riesgo de mortalidad, creando un gradiente suave de peligro.

Para entender por qué estos dos grupos se comportaban de manera tan diferente, el equipo analizó la actividad genética dentro de los tumores de 194 pacientes que tenían muestras de tejido coincidentes. Encontraron que los tumores en el grupo S2 de alto riesgo estaban impulsados por programas biológicos relacionados con el crecimiento y la división rápidos. Estos tumores estaban ocupados fabricando la maquinaria necesaria para construir nuevas células, replicando su ADN y separando sus cromosomas. En contraste, el grupo S1 de menor riesgo mostraba actividad genética relacionada con la función normal del cerebro. Sus tumores estaban más conectados con las redes que utilizan las neuronas para comunicarse, involucrando señales que ayudan a las células cerebrales a hablar entre sí. Esto sugiere que los tumores S2 se enfocan agresivamente en multiplicarse, mientras que los tumores S1 retienen más las características del tejido cerebral del que crecieron. El estudio también observó la presencia del sistema inmunológico dentro de los tumores, pero encontró que las diferencias entre los dos grupos eran pequeñas y no eran el motor principal de sus comportos distintos.

Los hallazgos ofrecen una nueva forma de ver los tumores cerebrales, pasando de etiquetas estáticas a verlos como procesos dinámicos con diferentes ritmos internos. Los investigadores enfatizan que su trabajo es un punto de partida para comprender estos patrones ocultos, en lugar de una herramienta terminada para uso clínico. Debido a que el estudio se basó en un único conjunto de datos históricos, el orden específico de los eventos que encontraron es relativo a ese grupo y necesita ser probado en otras poblaciones con diferentes escáneres y protocolos. Además, el estudio utilizó datos existentes donde la información genética y de imagen ya había sido recolectada, por lo que los resultados son una fuerte sugerencia de una realidad biológica más que una prueba final de causa y efecto. Sin embargo, la conexión entre la forma del tumor en una RM y la maquinaria molecular en su interior proporciona una razón convincente para seguir explorando. Al escuchar la secuencia de eventos que un tumor cuenta a través de una imagen, los médicos podrían, en un futuro, ser capaces de predecir el futuro de un paciente con mayor precisión y adaptar los tratamientos a la historia biológica específica de su enfermedad.