Cross-validated radiomic SuStaIn identifies prognostically and transcriptomically distinct event-ordering phenotypes in diffuse glioma

Hirntumore gehören zu den komplexesten und gefährlichsten Krankheiten, denen ein Mensch gegenüberstehen kann. Unter diesen sind diffuse Gliome eine Gruppe von Krebsarten, die im weichen Gewebe des Gehirns wachsen und sich wie Wurzeln in einem Garten ausbreiten, anstatt einen einzelnen, abgegrenzten Klumpen zu bilden. Jahrzehntelang haben Ärzte versucht, diese Tumore in Kategorien einzuteilen, um vorherzusagen, wie sie sich verhalten und wie ein Patient auf eine Behandlung anspricht. Das jüngste System beruht darauf, die Zellen des Tumors unter einem Mikroskop zu betrachten und seinen genetischen Code zu analysieren, insbesondere die Suche nach bestimmten Mutationen in der DNA. Obwohl dieser molekulare Ansatz die Diagnose verbessert hat, erzählt er nicht die ganze Geschichte. Zwei Patienten mit Tumoren, die unter dem Mikroskop identisch aussehen und dieselben genetischen Marker teilen, können dennoch sehr unterschiedliche Verläufe haben; der eine kann viele Jahre überleben, während der andere schnell abbaut. Diese Lücke deutet darauf an, dass es verborgene Unterschiede innerhalb der Tumore gibt, die aktuelle Tests nicht sehen können.

Um diese verborgenen Unterschiede zu finden, wenden sich Forscher der Magnetresonanztomographie, oder MRT, zu, die detaillierte Bilder des Gehirns erstellt, ohne eine Operation durchführen zu müssen. Anstatt diese Bilder nur mit den Augen zu betrachten, nutzen Wissenschaftler eine Methode namens Radiomics. Dieser Prozess verwandelt die visuellen Informationen eines MRT-Scans in Tausende winziger, präziser Zahlen, die Form, Textur und Helligkeit des Tumors beschreiben. Diese Zahlen können Muster der Organisation innerhalb des Tumors offenbaren, die für das menschliche Auge zu subtil sind. Die Herausforderung bestand darin, herauszufinden, wie man diese Zahlen nutzt, um die Krankheit besser zu verstehen. Die meisten früheren Studien haben versucht, diese Zahlen einfach zu nutzen, um ein bekanntes Label vorherzusagen, etwa ob ein Tumor aggressiv ist oder nicht. Eine neue Studie, die von einem Team der Tongji-Universität, der Tsinghua-Universität und der Fudan-Universität veröffentlicht wurde, verfolgt jedoch einen anderen Ansatz. Anstatt zu fragen, was ein Tumor ist, fragten sie, wie die Anomalien des Tumors im Laufe der Zeit angeordnet sind.

Die Forscher analysierten MRT-Scans von 246 Patienten, die entweder wegen eines Glioblastoms, die aggressivste Form der Erkrankung, oder eines niedriggradigen Glioms behandelt worden waren. Sie konzentrierten sich auf acht spezifische Messwerte, die aus den MRT-Bildern abgeleitet wurden, wie etwa die Frage, wie rund oder unregelmäßig die Form des Tumors war, und wie die Helligkeit und Textur über verschiedene Skalen hinweg variierten. Um diese Daten zu interpretieren, verwendeten sie ein statistisches Werkzeug namens SuStaIn, was für Subtype and Stage Inference steht. Stellen Sie sich eine Zeitlinie vor, auf der verschiedene Probleme in einer bestimmten Reihenfolge auftreten. Dieses Werkzeug teilt Patienten nicht einfach in statische Boxen ein; es versucht zu bestimmen, in welcher Sequenz die verschiedenen Abnormalitäten auftreten. Es fragt, ob eine Gruppe von Patienten dazu neigt, zuerst eine Unregelmäßigkeit in der Form zu entwickeln, gefolgt von Texturveränderungen, während eine andere Gruppe zuerst Texturveränderungen entwickelt, gefolgt von Formproblemen. Indem sie die Daten durch dieses System laufen ließen, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse kein Zufall waren, entdeckten die Forscher, dass die Patienten basierend auf der Reihenfolge dieser Ereignisse in der Bildgebung natürlich in zwei unterschiedliche Gruppen fielen.

Die erste Gruppe, die die Forscher als S1 bezeichneten, zeigte ein Muster, bei dem die Form des Tumors frühzeitig unregelmäßig wurde, gefolgt von Veränderungen in der Textur des Bildes auf verschiedenen Skalen. Die zweite Gruppe, S2, wies eine andere Sequenz auf. Bei diesen Patienten wurde der Tumor im frühen Prozess kompakter und dichter, begleitet von spezifischen Veränderungen der Intensität und Textur des Bildes. Diese beiden Gruppen unterschieden sich nicht nur in ihren Bildmustern; sie unterschieden sich in ihrer Biologie und ihrem Schicksal. Patienten in der S2-Gruppe, also jene mit dem „Kompaktheit-zuerst“-Muster, hatten ein signifikant höheres Sterberisiko im Vergleich zur S1-Gruppe. Selbst als die Forscher das Alter des Patienten, den Grad des Tumors und das Vorhandensein spezifischer genetischer Mutationen berücksichtigten, blieb das S2-Muster ein starker Prädiktor für ein schlechteres Ergebnis. Das Risiko war nicht nur ein einfacher Wechsel zwischen zwei Kategorien; je wahrscheinlicher es war, dass ein Patient zur S2-Gruppe gehörte, desto höher wurde ihr Sterberisiko, was einen glatten Gradienten der Gefahr erzeugte.

Um zu verstehen, warum diese beiden Gruppen so unterschiedlich reagierten, untersuchte das Team die genetische Aktivität innerhalb der Tumore von 194 Patienten mit passenden Gewebeproben. Sie fanden heraus, dass die Tumore in der Hochrisiko-S2-Gruppe von biologischen Programmen getrieben wurden, die mit schnellem Wachstum und Teilung zusammenhängen. Diese Tumore betrieben intensiv die Arbeit, die nötig ist, um neue Zellen zu bauen, die DNA zu replizieren und die Chromosomen zu trennen. Im Gegensatz dazu zeigte die Niedrigrisiko-S1-Gruppe eine genetische Aktivität, die mit der normalen Funktion des Gehirns zusammenhängt. Ihre Tumore waren stärker mit den Netzwerken verbunden, die Neuronen zur Kommunikation nutzen, einschließlich Signalen, die helfen, dass Gehirnzellen miteinander sprechen. Dies deutet darauf hin, dass die S2-Tumore aggressiv auf die Vermehrung fokussiert sind, während die S1-Tumore mehr die Eigenschaften des Gewebes bewahren, aus dem sie entstanden sind. Die Studie untersuchte auch das Vorhandensein des Immunsystems innerhalb der Tumore, stellte jedoch fest, dass die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen gering waren und nicht der Haupttreiber ihres unterschiedlichen Verhaltens waren.

Die Ergebnisse bieten eine neue Art, auf Hirntumore zu blicken, indem sie über statische Labels hinausgehen und sie als dynamische Prozesse mit unterschiedlichen internen Rhythmen betrachten. Die Forscher betonen, dass ihre Arbeit ein Ausgangspunkt für das Verständnis dieser verborgenen Muster ist und kein fertiges Werkzeug für den klinischen Einsatz. Da die Studie auf einem einzigen Satz historischer Daten basierte, ist die spezifische Abfolge der Ereignisse, die sie fanden, relativ zu dieser Gruppe und muss in anderen Populationen mit anderen Scannern und Protokollen getestet werden. Darüber hinaus verwendete die Studie bestehende Daten, bei denen die genetischen und bildgebenden Informationen bereits gesammelt worden waren, sodass die Ergebnisse eine starke Andeutung einer biologischen Realität sind und kein endgültiger Beweis für Ursache und Wirkung. Dennoch bietet die Verbindung zwischen der Form des Tumors in einem MRT und der molekularen Maschinerie in seinem Inneren einen überzeugenden Grund, die Forschung fortzusetzen. Indem Ärzte auf die Sequenz der Ereignisse hören, die ein Tumor durch ein Bild erzählt, könnten sie eines Tages die Zukunft eines Patienten mit größerer Genauigkeit vorhersagen und Behandlungen gezielter auf die spezifische biologische Geschichte seiner Krankheit abstimmen.