Cross-validated radiomic SuStaIn identifies prognostically and transcriptomically distinct event-ordering phenotypes in diffuse glioma

Os tumores cerebrais estão entre as doenças mais complexas e perigosas que uma pessoa pode enfrentar. Entre estes, os gliomas difusos são um grupo de cânceres que crescem dentro do tecido mole do cérebro, espalhando-se como raízes através de um jardim, em vez de formarem um nó único e contido. Durante décadas, os médicos tentaram classificar estes tumores em categorias para prever como se comportarão e como o paciente responderá ao tratamento. O sistema mais recente baseia-se na observação das células do tumor sob um microscópio e na análise do seu código genético, verificando especificamente certas mutações no DNA. Embora esta abordagem molecular tenha melhorado o diagnóstico, ela não conta a história toda. Dois pacientes com tumores que parecem idênticos sob um microscópio e partilham os mesmos marcadores genéticos podem ter resultados muito diferentes; um pode sobreviver por muitos anos enquanto o outro declina rapidamente. Esta lacuna sugere que existem diferenças ocultas dentro dos tumores que os testes atuais não conseguem ver.

Para encontrar estas diferenças ocultas, os investigadores estão a recorrer à ressonância magnética, ou RM, que cria imagens detalhadas do céreço sem necessidade de cirurgia. Em vez de apenas olharem para estas imagens com os seus olhos, os cientistas utilizam um método chamado radiómica. Este processo transforma a informação visual de um exame de RM em milhares de números pequenos e precisos que descrevem a forma, a textura e o brilho do tumor. Estes números podem revelar padrões de organização dentro do tumor que são demasiado subtis para o olho humano detetar. O desafio tem sido perceber como utilizar estes números para compreender melhor a doença. A maioria dos estudos anteriores tentou usar estes números para simplesmente prever um rótulo conhecido, como se um tumor é agressivo ou não. No entanto, um novo estudo publicado por uma equipa da Universidade Tongji, da Universidade Tsinghua e da Universidade Fudan adota uma abordagem diferente. Em vez de perguntar o que um tumor é, eles perguntaram como as anormalidades do tumor se organizam ao longo do tempo.

Os investigadores analisaram exames de RM de 246 pacientes que tinham sido tratados para glioblastoma, a forma mais agressiva da doença, ou glioma de baixo grau. Eles focaram-se em oito medições específicas derivadas das imagens de RM, tais como o quão redondo ou irregular era a forma do tumor, e como o brilho e a textura variavam através de diferentes escalas. Para dar sentido a estes dados, utilizaram uma ferramenta estatística chamada SuStaIn, que significa Subtipo e Inferência de Estágio (Subtype and Stage Inference). Imagine uma linha do tempo onde diferentes problemas aparecem numa ordem específica. Esta ferramenta não se limita a agrupar pacientes em caixas estáticas; tenta descobrir a sequência em que diferentes anormalidades surgem. Ela pergunta se um grupo de pacientes tende a desenvolver uma irregularidade de forma primeiro, seguida de alterações de textura, enquanto outro grupo desenvolre alterações de textura primeiro, seguidas de questões de forma. Ao passar os dados por este sistema muitas vezes para garantir que os resultados não eram um acaso, os investigadores descobriram que os pacientes se dividiam naturalmente em dois grupos distintos com base na ordem destes eventos de imagem.

O primeiro grupo, que os investigadores chamaram de S1, mostrou um padrão onde a forma do tumor se tornou irregular precocemente, seguido de alterações na textura da imagem em várias escalas. O segundo grupo, S2, exibiu uma sequência diferente. Nestes pacientes, o tumor tornou-se mais compacto e denso no início do processo, acompanhado por mudanças específicas na intensidade e na textura da imagem. Estes dois grupos não eram apenas diferentes nos seus padrões de imagem; eram diferentes na sua biologia e no seu destino. Os pacientes no grupo S2, aqueles com o padrão de "compactação primeiro", apresentaram um risco de morte significativamente maior em comparação com o grupo S1. Mesmo quando os investigadores consideraram a idade do paciente, o grau do tumor e a presença de mutações genéticas específicas, o padrão S2 permaneceu um forte preditor de um pior desfecho. O risco não era apenas uma simples alternância entre duas categorias; quanto mais provável era um paciente pertencer ao grupo S2, maior era o seu risco de mortalidade, criando um gradiente suave de perigo.

Para compreender por que razão estes dois grupos se comportavam de forma tão diferente, a equipa analisou a atividade genética dentro dos tumores de 194 pacientes que tinham amostras de tecido correspondentes. Eles descobriram que os tumores no grupo S2 de alto risco eram impulsionados por programas biológicos relacionados com o crescimento e divisão rápidos. Estes tumores estavam ocupados a fabricar a maquinaria necessária para construir novas células, replicando o seu DNA e separando os seus cromossomas. Em contraste, o grupo S1 de menor risco mostrava atividade genética relacionada com a função normal do cérebro. Os seus tumores estavam mais conectados às redes que os neurónios usam para comunicar, envolvendo sinais que ajudam as células cerebrais a falarem umas com as outras. Isto sugere que os tumores S2 estão agressivamente focados em multiplicar-se, enquanto os tumores S1 retêm mais as características do tecido cerebral de onde cresceram. O estudo também analisou a presença do sistema imunitário dentro dos tumores, mas descobriu que as diferenças entre os dois grupos eram pequenas e não eram o principal motor dos seus comportamentos distintos.

As descobertas oferecem uma nova forma de olhar para os tumores cerebrais, indo além dos rótulos estáticos para os ver como processos dinâmicos com ritmos internos diferentes. Os investigadores enfatizam que o seu trabalho é um ponto de partida para a compreensão destes padrões ocultos, e não uma ferramenta acabada para uso clínico. Como o estudo dependeu de um único conjunto de dados históricos, a ordem específica de eventos que encontraram é relativa a esse grupo e precisa de ser testada em outras populações com diferentes scanners e protocolos. Além disso, o estudo utilizou dados existentes onde a informação genética e de imagem já tinha sido recolhida, pelo que os resultados são uma forte sugestão de uma realidade biológica, e não uma prova final de causa e efeito. No entanto, a ligação entre a forma do tumor numa RM e a maquinaria molecular dentro dele fornece uma razão convincente para continuar a explorar. Ao ouvir a sequência de eventos que um tumor conta através de uma imagem, os médicos poderão um dia prever o futuro de um paciente com maior precisão e adaptar os tratamentos à história biológica específica da sua doença.