Cross-validated radiomic SuStaIn identifies prognostically and transcriptomically distinct event-ordering phenotypes in diffuse glioma

I tumori cerebrali sono tra le malattie più complesse e pericolose che una persona possa affrontare. Tra questi, i gliomi diffusi sono un gruppo di tumori che crescono nel tessuto molle del cervello, diffondendosi come radici attraverso un giardino piuttosto che formare un unico ammasso contenuto. Per decenni, i medici hanno cercato di classificare questi tumori in categorie per prevedere come si comporteranno e come un paziente risponderà al trattamento. Il sistema più recente si basa sull'osservazione delle cellule del tumore al microscopio e sull'analisi del suo codice genetico, controllando specificamente determinate mutazioni nel DNA. Sebbene questo approccio molecolare abbia migliorato la diagnosi, non racconta tutta la storia. Due pazienti con tumori che appaiono identici al microscopio e condividono gli stessi marcatori genetici possono comunque avere esiti molto diversi; uno potrebbe sopravvivere per molti anni mentre l'altro declina rapidamente. Questo divario suggerisce che esistano differenze nascoste all'interno dei tumori che gli attuali test non riescono a vedere.

Per trovare queste differenze nascoste, i ricercatori si stanno rivolgendo alla risonanza magnetica nucleare, o MRI, che crea immagini dettagliate del cervello senza necessità di chirurgia. Invece di guardare queste immagini solo con gli occhi, gli scienziati utilizzano un metodo chiamato radiomica. Questo processo trasforma l'informazione visiva di una scansione MRI in migliaia di numeri minuscoli e precisi che descrivono la forma, la trama e la luminosità del tumore. Questi numeri possono rivelare modelli di organizzazione all'interno del tumore che sono troppo sottili per l'occhio umano. La sfida è stata capire come usare questi numeri per comprendere meglio la malattia. La maggior parte degli studi precedenti ha cercato di usare questi numeri semplicemente per prevedere un'etichetta nota, come se un tumore fosse aggressivo o meno. Tuttavia, un nuovo studio pubblicato da un team della Università Tongji, dell'Università Tsinghua e della Università Fudan adotta un approccio diverso. Invece di chiedere cosa sia un tumore, si sono chiesti come le sue anomalie si dispongano nel tempo.

I ricercatori hanno analizzato le scansioni MRI di 246 pazienti che erano stati trattati per il glioblastoma, la forma più aggressiva della malattia, o per un glioma di grado inferiore. Si sono concentrati su otto misurazioni specifiche derivate dalle immagini MRI, come quanto la forma del tumore fosse rotonda o irregolare, e come la luminosità e la trama variassero attraverso diverse scale. Per dare un senso a questi dati, hanno utilizzato uno strumento statistico chiamato SuStaIn, che sta per Subtype and Stage Inference (Inferenza di Sottotipo e Stadio). Immaginate una linea temporale in cui diversi problemi compaiono in un ordine specifico. Questo strumento non si limita a raggruppare i pazienti in scatole statiche; cerca di capire la sequenza in cui compaiono le diverse anomalie. Chiede se un gruppo di pazienti tenda a sviluppare prima un'irregolarità di forma, seguita da cambiamenti nella trama, mentre un altro gruppo sviluppi prima i cambiamenti nella trama, seguiti da problemi di forma. Eseguendo il processo attraverso questo sistema molte volte per garantire che i risultati non fossero un caso fortuito, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti si dividevano naturalmente in due gruppi distinti basati sull'ordine di questi eventi di imaging.

Il primo gruppo, che i ricercatori hanno chiamato S1, mostrava un modello in cui la forma del tumore diventava irregolare nelle prime fasi, seguita da cambiamenti nella trama dell'immagine a varie scale. Il secondo gruppo, S2, mostrava una sequenza diversa. In questi pazienti, il tumore diventava più compatto e denso nelle prime fasi del processo, accompagnato da specifici cambiamenti nell'intensità e nella trama dell'immagine. Questi due gruppi non erano diversi solo nei loro modelli di imaging; erano diversi nella loro biologia e nel loro destino. I pazienti del gruppo S2, quelli con il modello "compattezza-prima", avevano un rischio di morte significativamente più alto rispetto a quelli del gruppo S1. Anche quando i ricercatori hanno tenuto conto dell'età del paziente, del grado del tumore e della presenza di specifiche mutazioni genetiche, il modello S2 è rimasto un forte predittore di un esito peggiore. Il rischio non era un semplice passaggio tra due categorie; più era probabile che un paziente appartenesse al gruppo S2, maggiore diventava il suo rischio di mortalità, creando un gradiente fluido di pericolo.

Per capire perché questi due gruppi si comportassero in modo così diverso, il team ha esaminato l'attività genetica all'interno dei tumori di 194 pazienti con campioni di tessuto corrispondenti. Hanno scoperto che i tumori del gruppo S2 ad alto rischio erano guidati da programmi biologici legati alla crescita e alla divisione rapida. Questi tumori stavano lavorando intensamente per costruire il macchinario necessario a creare nuove cellule, replicando il proprio DNA e separando i propri cromosomi. Al contrario, il gruppo S1 a basso rischio mostrava un'attività genetica legata alla funzione normale del cervello. I loro tumori erano più connessi alle reti che i neuroni usano per comunicare, coinvolgendo segnali che aiutano le cellule cerebrali a dialogare tra loro. Ciò suggerisce che i tumori S2 siano aggressivamente focalizzati sulla moltiplicazione, mentre i tumori S1 mantengano maggiormente le caratteristiche del tessuto cerebrale da cui sono cresciuti. Lo studio ha anche esaminato la presenza del sistema immunitario all'interno dei tumori, ma ha scoperto che le differenze tra i due gruppi erano piccole e non erano il driver principale dei loro comportamenti distinti.

Le scoperte offrono un nuovo modo di guardare ai tumori cerebrali, andando oltre le etichette statiche per vedere i tumori come processi dinamici con ritmi interni differenti. I ricercatori sottolineano che il loro lavoro è un punto di partenza per comprendere questi modelli nascosti piuttosto che uno strumento finito per l'uso clinico. Poiché lo studio si è basato su un singolo set di dati storici, l'ordine specifico degli eventi trovato è relativo a quel gruppo e deve essere testato in altre popolazioni con scanner e protocolli differenti. Inoltre, lo studio ha utilizzato dati esistenti in cui le informazioni genetiche e di imaging erano già state raccolte, quindi i risultati sono un forte suggerimento di una realtà biologica piuttosto che una prova definitiva di causa ed effetto. Tuttavia, la connessione tra la forma del tumore in una MRI e il macchinario molecolare al suo interno fornisce un motivo convincente per continuare l'esplorazione. Ascoltando la sequenza di eventi che un tumore racconta attraverso un'immagine, i medici potrebbero un giorno essere in grado di prevedere il futuro di un paziente con maggiore accuratezza e personalizzare i trattamenti in base alla specifica storia biologica della sua malattia.