Cross-validated radiomic SuStaIn identifies prognostically and transcriptomically distinct event-ordering phenotypes in diffuse glioma

Hersentumoren behoren tot de meest complexe en gevaarlijke ziekten waarmee een persoon geconfronteerd kan worden. Hieronder vallen diffuse glioma, een groep kankers die groeien in het zachte weefsel van de hersenen en zich verspreiden als wortels door een tuin in plaats van één enkele, afgebakende klomp te vormen. Decennialang hebben artsen geprobeerd deze tumoren in categorieën in te delen om te voorspellen hoe ze zullen gedrag vertonen en hoe een patiënt op een behandeling zal reageren. Het meest recente systeem berust op het bekijken van de cellen van de tumor onder een microscoop en het analyseren van de genetische code, specifiek door te controleren op bepaalde mutaties in het DNA. Hoewel deze moleculaire aanpak de diagnose heeft verbeterd, vertelt het niet het hele verhaal. Twee patiënten met tumoren die er onder een microscoop identiek uitzien en dezelfde genetische markers delen, kunnen toch zeer verschillende uitkomsten hebben; de één kan vele jaren overleven terwijl de ander snel achteruitgaat. Deze kloof suggereert dat er verborgen verschillen binnen de tumoren zijn die de huidige tests niet kunnen zien.

Om deze verborgen verschillen te vinden, richten onderzoekers zich op magnetische resonantiebeeldvorming, of MRI, die gedetailleerde beelden van de hersenen creëert zonder dat er chirurgie nodig is. In plaats van deze beelden alleen met het blote oog te bekijken, gebruiken wetenschappers een methode genaamd radiomics. Dit proces zet de visuele informatie in een MRI-scan om in duizenden kleine, precieze getallen die de vorm, textuur en helderheid van de tumor beschrijven. Deze getallen kunnen patronen van organisatie binnen de tumor onthullen die te subtiel zijn voor het menselijk oog. De uitdaging is geweest om te ontdekken hoe men deze getallen kan gebruiken om de ziekte beter te begrijpen. De meeste eerdere studies hebben geprobeerd deze getallen te gebruiken om simpelweg een bekend label te voorspellen, zoals of een tumor agressief is of niet. Echter, een nieuwe studie gepubliceerd door een team van de Tongji Universiteit, de Tsinghua Universiteit en de Fudan Universiteit hanteert een andere aanpak. In plaats van te vragen wat een tumor is, vroegen zij hoe de abnormaliteiten van de tumor in de loop van de tijd zijn gerangschikt.

De onderzoekers analyseerden MRI-scans van 246 patiënten die behandeld waren voor ofwel glioblastoom, de meest agressieve vorm van de ziekte, of een laaggradig glioma. Ze concentreerden zich op acht specifieke metingen afgeleid van de MRI-beelden, zoals hoe rond of onregelmatig de vorm van de tumor was, en hoe de helderheid en textuur varieerden over verschillende schalen. Om deze gegevens te interpreteren, gebruikten ze een statistisch hulpmiddel genaamd SuStaIn, wat staat voor Subtype and Stage Inference. Stel je een tijdlijn voor waarbij verschillende problemen in een specifieke volgorde verschijnen. Dit hulpmiddel groepeert patiënten niet alleen in statische boxen; het probeert de sequentie te achterhalen waarin verschillende abnormaliteiten verschijnen. Het vraagt zich af of een groep patiënten de neiging heeft om eerst een specifieke vormonregelmatigheid te ontwikkelen, gevolgd door textuurveranderingen, terwijl een andere groep eerst textuurveranderingen ontwikkelt, gevolgd door vormproblemen. Door de gegevens vele malen door dit systeem te draaien om te garanderen dat de resultaten geen toevalstreffer waren, ontdekten de onderzoekers dat de patiënten op basis van de volgorde van deze beeldvormingsgebeurtenissen van nature in twee duidelijke groepen vielen.

De eerste groep, die de onderzoekers S1 noemden, vertoonde een patroon waarbij de vorm van de tumor in een vroeg stadium onregelmatig werd, gevolgd door veranderingen in de textuur van het beeld op verschillende schalen. De tweede groep, S2, vertoonde een andere sequentie. Bij deze patiënten werd de tumor in het begin van het proces compacter en dichter, vergezeld door specifieke veranderingen in de intensiteit en textuur van het beeld. Deze twee groepen waren niet alleen verschillend in hun beeldvormingspatronen; ze waren verschillend in hun biologie en hun lot. Patiënten in de S2-groep, die het patroon "eerst compactheid" vertoonden, hadden een significant hoger risico op overlijden vergeleken met de patiënten in de S1-groep. Zelfs toen de onderzoekers rekening hielden met de leeftijd van de patiënt, het stadium van de tumor en de aanwezigheid van specifieke genetische mutaties, bleef het S2-patroon een sterke voorspeller van een slechtere uitkomst. Het risico was niet slechts een simpele schakeling tussen twee categorieën; hoe groter de kans dat een patiënt tot de S2-groep behoorde, hoe hoger hun risico op mortaliteit werd, wat een geleidelijk verloop van gevaar creëerde.

Om te begrijpen waarom deze twee groepen zo verschillend gedroegen, keken de onderzoekers naar de genetische activiteit in de tumoren van 194 patiënten met bijbehorende weefselmonsters. Ze vonden dat de tumoren in de hoog-risico S2-groep werden gedreven door biologische programma's die gerelateerd zijn aan snelle groei en deling. Deze tumoren waren druk bezig met het maken van de machinerie die nodig is om nieuwe cellen te bouwen, het repliceren van DNA en het scheiden van chromosomen. In tegenstelling hiertoe vertoonde de lager-risico S1-groep genetische activiteit die gerelateerd is aan de normale functie van de hersenen. Hun tumoren waren meer verbonden met de netwerken die neuronen gebruiken om te communiceren, waarbij signalen betrokken zijn die hersencellen helpen met elkaar te communiceren. Dit suggereert dat de S2-tumoren agressief gefocust zijn op vermenigvuldiging, terwijl de S1-tumoren meer de kenmerken behouden van het hersenweefsel waaruit ze zijn gegroeid. De studie keek ook naar de aanwezigheid van het immuunsysteem binnen de tumoren, maar stelde vast dat de verschillen tussen de twee groepen klein waren en niet de belangrijkste drijfveer waren van hun onderscheidende gedrag.

De bevindingen bieden een nieuwe manier om naar hersentumoren te kijken, waarbij men verder gaat dan statische labels om ze te zien als dynamische processen met verschillende interne ritmes. De onderzoekers benadrukken dat hun werk een startpunt is voor het begrijpen van deze verborgen patronen, in plaats van een voltooid instrument voor klinisch gebruik. Omdat de studie steunde op een enkele set historische gegevens, is de specifieke volgorde van gebeurtenissen die zij vonden relatief aan die specifieke groep en moet deze getest worden in andere populaties met andere scanners en protocollen. Bovendien gebruikte de studie bestaande gegevens waarbij de genetische en beeldvormende informatie al was verzameld, waardoor de resultaten een sterke suggestie zijn van een biologische realiteit in plaats van een definitief bewijs van oorzaak en gevolg. De connectie tussen de vorm van de tumor op een MRI en de moleculaire machinerie binnenin biedt echter een overtuigende reden om dit verder te onderzoeken. Door te luisteren naar de sequentie van gebeurtenissen die een tumor vertelt via een beeld, kunnen artsen op een dag de toekomst van een patiënt met grotere nauwkeurigheid voorspellen en behandelingen afstemmen op het specifieke biologische verhaal van hun ziekte.