Synergy of PMBN and closantel against mcr-1-carrying multidrug- resistant E. coli and Salmonella via membrane permeabilization- driven accumulation and metabolic disruption
تُظهر هذه الدراسة أن الجمع بين بولي ميكسين ب نونابيبتيد (PMBN) والوسلوتيل يستعيد النشاط القاتل للبكتيريا بقوة ضد بكتيريا الإشريكية القولونية والسالمونيلا متعددة المقاومة للأدوية وحاملة لجين mcr-1، وذلك عن طريق نفاذية الغشاء الخاري لدفع التراكم داخل الخلايا من العقار، مما يؤدي إلى استنزاف ثلاثي فوسفات الأدينوسين (ATP)، والانهيار الأيضي، وتحقيق نتائج علاجية فعالة داخل الجسم الحي.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
في المعركة ضد العدوى البكتيرية، اعتمد العلماء لفترة طويلة على مجموعة صغيرة من الأدوية القوية المعروفة باسم المضادات الحيوية. ولعقود من الزمن، كانت هذه الأدوية هي العمود الفقري للطب الحديث، حيث أنقذت أرواحاً لا حصر لها عن طريق قتل البكتيريا الضارة أو منعها من التكاثر. ومع ذلك، فإن البكتيريا ذكية ومتكيفة؛ فمع مرور الوقت، تعلمت مقاومة هذه الأدوية، مما جعل العلاجات التي كانت فعالة ذات يوم عديمة الفائدة. وتعد هذه المقاومة المتزايدة أزمة عالمية، لا سيية مع نوع محدد من البكتيريا يسمى البكتيريا سالبة الغرام، والتي تمتلك غلافاً خارجياً صلباً يجعل اختراقها صعباً بطبيعته. وعندما تكتسب هذه البكتيريا جينات مقاومة إضافية، مثل الجين الذي يمنع مضاداً حيوياً يُستخدم كملجأ أخير وهو الكوليستين، يجد الأطباء أنفسهم أمام خيارات قليلة جداً. وقد قاد البحث عن حلول جديدة الباحثين إلى النظر في الأدوية القديمة بطرق جديدة، متسائلين عما إذا كان دمج مادتين موجودتين قد يعمل بشكل أفضل من كل منهما بمفرده. ويتضمن أحد هذه الاستراتيجيات استخدام جزيء مساعد لتفكيك الغلاف الخارجي للبكتيريا، مما يسمح لدواء ثانٍ بالدخول والقيام بعمله.
قام فريق من الباحثين في جامعة جنوب الصين الزراعية ومعهد معايير الجودة واختبار التكنولوجيا للمنتجات الزراعية في الصين مؤخراً باستكشاف هذه الاستراتيجية بالضبط. فقد ركزوا على دواء يسمى "كلوزانتيل" (closantel)، والذي يُستخدم عادةً لعلاج الديدان الطفيلية في الحيوانات. وبينما يعد الكلوزانتيل ممتازاً في قتل أنواع معينة من البكتيريا، إلا أنه يفشل ضد البكتيريا سالبة الغرام لأنه لا يستطيع تجاوز غشائها الخارجي الصلب. أراد الباحثون معرفة ما إذا كان بإمكانهم إدخال الكلوزانتيل قسراً داخل هذه البكتيريا المقاومة باستخدام جزيء مساعد يسمى "بولي ميكسين ب نونابيبتيد" (polymyxin B nonapeptide). هذا الجزيء المساعد هو نسخة معدلة من مضاد حيوي يمكنه إحداث ثقوب في الغلاف الخاري للبكتيريا دون قتل البكتيريا نفسها أو إلحاق الضرر بالعائل. ومن خلال دمج هذا المساعد مع الكلوزانتيل، هدف الفريق إلى معرفة ما إذا كان بإمكانهم استعادة قدرة الكلوزانتيل على قتل سلالات الإشريكية القولونية (E. coli) والسالمونيلا متعددة المقاومة للأدوية، بما في ذلك تلك التي تحمل جين المقاومة الخطير mcr-1.
كانت نتائج تجاربهم مذهلة. فعندما اختبر الباحثون هذا المزيج في بيئة مختبرية، وجدوا أن المادتين تعملان معاً بقوة ملحوظة. فبمفرده، لم يكن للكلوزانتيل أي تأثير تقريباً على البكتيريا، كما كان الجزيء المساعد بمفرده غير فعال أيضاً. ولكن عند دمجهما، عملا كسلاح فتاك، حيث قتلا البكتيريا بسرعة. وفي اختبارات استمرت أربع ساعات فقط، قلل المزيج عدد البكتيريا الحية بمقدار ألف ضعف، وبعد أربع وعشرين ساعة، قضى تماماً على التجمعات البكتيرية في أنابيب الاختبار. وكان هذا التآزر ثابتاً عبر جميع السلالات الثلاثين التي اختبروها، بما في ذلك السلالات الأكثر صعوبة التي كانت مقاومة للكوليستين. كما لاحظ الباحثون أن البكتيريا لم تطور مقاومة بسهء لهذا المزيج الجديد، حتى عند تعريضها له على مدار شهر، مما يشير إلى أن هذا النهج يمكن أن يظل فعالاً بمرور الوقت.
لفهم كيفية عمل هذا المزيج، نظر العلماء داخل البكتيريا. واكتشفوا أن الجزيء المساعد نجح في اختراق الغشاء الخارجي، حيث عمل كمفتاح فتح الباب للكلوزانتيل للدخول. وبمجرد دخوله، تراكم الكلوزانتيل بمستويات عالية، مما أدى إلى سلسلة من الانهيارات الخلوية. فقد استُنزف إمداد الطاقة لدى البكتيريا، والذي يُقاس بـ ATP، مما جعلها غير قادرة على تشغيل الوظائف الأساسية. وتوقفت قدرتها على ضخ السموم خارج الخلية، وبدأت في تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية الضارة، مما أدى إلى تسميم نفسها من الداخل. كما رسم الباحثون خريطة للتغيرات الأيضية داخل البكتيريا، ووجدوا أن المزيج عطل قدرة البكتيريا على إدارة الطاقة، وموازنة كيميائها الداخلية، والحفاظ على سلامة أغشية خلاياها. أدى هذا الانهيار الأيضي الشامل إلى موت البكتيريا.
اختبر الفريق أيضاً هذا المزيج في فئران حية مصابة بسلالة مقاومة من الإشريكية القولونية. ورغم أن العلاج لم ينقذ كل الفئران، إلا أنه حسن معدلات بقائها على قيد الحياة بشكل كبير مقارنة بتلك التي لم تتلقَ أي علاج أو التي تلقت دواءً واحداً فقط. علاوة على ذلك، كانت أعداد البكتيريا الموجودة في أعضاء الفئران المعالجة أقل بكثير. كما أثبت المزيج أنه آمن، حيث لم يسبب أي ضرر لخلايا الدم الحمراء في الاختبارات، مما يشير إلى أنه لن يضر العائل. ومع ذلك، لاحظ الباحثون أن العلاج كان أقل فعالية في وجود مصل الدم، ويرجع ذلك على الأرجح إلى ارتباط الدواء بالبروتينات في الدم، مما يقلل من الكمية المتاحة لمحاربة العدوى. وهذا يشير إلى أنه بينما الآلية البيولوجية سليمة، فإن تقديم الدواء بفعالية في جسم حي سيتطلب مزيداً من التطوير، مثل إيجاد طرق أفضل لإذابة ونقل الدواء.
في النهاية، تقدم هذه الدراسة برهاناً واضحاً على أن كسر الحاجز الخارجي للبكتيريا المقاومة يمكن أن يحيي قوة الأدوية القديمة. فمن خلال استخدام مساعد غير مميت لفتح الباب، سمح الباحثون للكلوتانتيل بالدخول وتفكيك الأنظمة الداخلية للبكتيريا، مما أثبت أن العائق أمام نجاح الكلوزانتيل لم يكن نقص الأهداف، بل ببساطة عدم القدرة على الوصول إليها. وتقدم النتائج مساراً واعداً للأمام لعلاج العدوى التي لا يمكن علاجها حالياً، مما يسلط الضوء على إمكانية دمج الأدوية الموجودة للتغلب على المقاومة البكتيرية. وبينما تظل هناك تحديات في ترجمة هذه النجاحات المختبرية إلى علاجات بشرية، فإن هذا العمل يضع أساساً متيناً للبحوث المستقبلية حول كيفية التغلب على التهديد المتزايد للبكتيريا متعددة المقاومة للأدوية.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.