Synergy of PMBN and closantel against mcr-1-carrying multidrug- resistant E. coli and Salmonella via membrane permeabilization- driven accumulation and metabolic disruption

Im Kampf gegen bakterielle Infektionen verlassen sich Wissenschaftler seit langem auf eine kleine Gruppe wirkungsvoller Medikamente, die als Antibiotika bekannt sind. Jahrzehntelang waren diese Arzneimittel das Rückgrat der modernen Medizin und retteten unzählige Leben, indem sie schädliche Bakterien abtöteten oder deren Vermehrung stoppten. Doch Bakterien sind klug und anpassungsfähig; im Laufe der Zeit haben sie gelernt, gegen diese Medikamente resistent zu werden, was einst wirksame Behandlungen nutzlos macht. Diese wachsende Resistenz ist eine globale Krise, insbesondere bei einer speziellen Art von Bakterien, den gramnegativen Bakterien, die eine zähe äußere Hülle besitzen, die sie von Natur aus schwer durchdringbar macht. Wenn diese Bakterien zusätzliche Resistenzgene erwerben, wie etwa dasjenige, das ein Antibiotikum der letzten Rettung namens Colistin blockiert, bleiben Ärzten nur noch sehr wenige Optionen. Die Suche nach neuen Lösungen hat Forscher dazu veranzt, alte Medikamente auf neue Weise zu betrachten und zu fragen, ob die Kombination zweier bestehender Substanzen besser funktionieren könnte als jede einzelne allein. Eine solche Strategie beinhaltet die Verwendung eines Helfermoleküls, um die äußere Hülle des Bakteriums abzubauen, damit ein zweites Medikament eindringen und seine Arbeit verrichten kann.

Ein Forschungsteam der Südchinesischen Landwirtschaftlichen Universität und des Instituts für Qualitätsstandards und Testtechnologie für Agrarprodukte in China untersuchte kürzlich genau diese Strategie. Sie konzentrierten sich auf ein Medikament namens Closantel, das normalerweise zur Behandlung von Parasitenwürmern bei Tieren eingesetzt wird. Obwohl Closantel hervorragend geeignet ist, bestimmte Arten von Bakterien abzutöten, versagt es gegen gramnegative Bakterien, weil es nicht über deren zähe äußere Membran gelangen kann. Die Forscher wollten sehen, ob sie Closantel mithilfe eines Helfermoleküls namens Polymyxin-B-Nonapeptid in diese resistenten Bakterien zwingen könnten. Dieses Helfermolekül ist eine modifizierte Version eines Antibiotikums, das Löcher in die äußere Schale des Bakteriums bohren kann, ohne das Bakterium selbst oder den Wirt zu töten. Durch die Paarung dieses Helfers mit Closantel wollten die Forscher testen, ob sie die Fähigkeit von Closantel wiederherstellen können, multiresistente Stämme von E. coli und Salmonella, einschließlich derer, die das gefährliche mcr-1-Resistenzgen tragen, abzutöten.

Die Ergebnisse ihrer Experimente waren bemerkenswert. Als die Forscher die Kombination in einer Laborumgebung testeten, fanden sie heraus, dass die beiden Substanzen mit bemerkenswerter Kraft zusammenwirkten. Alleine hatte Closantel fast keine Wirkung auf die Bakterien, und auch das Helfermolekül allein war unwirksam. Aber in Kombination wirkten sie wie eine schlagkräftige Waffe und töteten die Bakterien schnell ab. In Tests, die nur vier Stunden dauerten, reduzierte die Kombination die Anzahl der lebenden Bakterien um den Faktor tausend, und nach vierundzwanzig Stunden löschte sie die Bakterienpopulationen in den Reagenzgläsern vollständig aus. Diese Synergie war konsistent über alle dreißig getesteten Stämme hinweg, einschließlich der schwierigsten, die gegen Colistin resistent waren. Die Forscher beobachteten auch, dass die Bakterien nicht ohne Weiteres eine Resistenz gegen diese neue Kombination entwickelten, selbst wenn sie über einen Monat lang ihr ausgesetzt waren, was darauf hindeutet, dass dieser Ansatz über die Zeit hinweg wirksam bleiben könnte.

Um zu verstehen, wie diese Kombination funktionierte, schauten die Wissenschaftler in das Innere der Bakterien. Sie entdeckten, dass das Helfermolekül die äußere Membran erfolgreich durchbrach und wie ein Schlüssel wirkte, der die Tür öffnete, damit Closantel eintreten konnte. Einmal im Inneren, akkumulierte sich das Closantel in hohen Mengen, was eine Kettenreaktion des zellulären Versagens auslöste. Die Energieversorgung der Bakterien, gemessen als ATP, wurde erschöpft, wodurch sie nicht mehr in der Lage waren, lebensnotwendige Funktionen anzutreiben. Ihre Fähigkeit, Toxine aus der Zelle zu pumpen, wurde abgeschaltet, und sie begannen, reaktive Sauerstoffspezies anzuhäufen, was sie im Grunde von innen heraus vergiftete. Die Forscher kartierten auch die metabolischen Veränderungen innerhalb der Bakterien und fanden heraus, dass die Kombination die Fähigkeit der Bakterien störte, Energie zu managen, ihre interne Chemie auszugleichen und die Integrität ihrer Zellmembranen aufrechtzuerhalten. Dieser totale metabolische Kollaps führte zum Tod der Bakterien.

Das Team testete diese Kombination auch an lebenden Mäusen, die mit einem resistenten Stamm von E. coli infiziert waren. Obwohl die Behandlung nicht jede Maus rettete, verbesserte sie die Überlebensraten im Vergleich zu denen signifikant, die keine Behandlung oder nur ein einzelnes Medikament erhielten. Darüber hinaus war die Anzahl der Bakterien in den Organen der behandelten Mäuse weita-viel geringer. Die Kombination erwies sich auch als sicher und verursachte in den Tests keine Schäden an den roten Blutkörperchen, was darauf hindeutet, dass sie den Wirt nicht schädigen würde. Die Forscher merkten jedoch an, dass die Behandlung in Gegenwart von Blutserum weniger effektiv war, wahrscheinlich weil das Medikament an Proteine im Blut bindet, was die Menge reduziert, die zur Bekämpfung der Infektion zur Verfügung steht. Dies deutet darauf hin, dass der biologische Mechanismus zwar fundiert ist, die effektive Verabreichung des Medikaments in einem lebenden Körper jedoch weitere Verfeinerungen erfordert, wie etwa die Entwicklung besserer Wege, um das Medikament zu lösen und zu transportieren.

Letztendlich liefert diese Studie eine klare Demonstration dafür, dass das Durchbrechen der äußeren Barriere resistenter Bakterien die Kraft älterer Medikamente wiederbeleben kann. Indem sie einen nicht-letalen Helfer nutzten, um die Tür zu öffnen, ermöglichten die Forscher dem Closantel den Eintritt und den Abbau der internen Systeme der Bakterien, was bewies, dass die Barriere für den Erfolg von Closantel nicht ein Mangel an Zielstrukturen war, sondern lediglich die Unfähigkeit, diese zu erreichen. Die Ergebnisse bieten einen vielversprechenden Weg nach vorn für die Behandlung von Infektionen, die derzeit unbehandelbar sind, und unterstreichen das Potenzial, bestehende Medikamente zu kombinieren, um die bakterielle Resistenz zu überlisten. Während Herausforderungen bestehen bleiben, die Laborerfolge in menschliche Therapien zu übertragen, schafft die Arbeit ein solides Fundament für die zukünftige Forschung darüber, wie wir die wachsende Bedrohung durch multiresistente Bakterien überwinden können.