Synergy of PMBN and closantel against mcr-1-carrying multidrug- resistant E. coli and Salmonella via membrane permeabilization- driven accumulation and metabolic disruption
本研究表明，通过将多黏菌素 B 九肽 (PMBN) 与克洛桑特尔 (closantel) 相结合，可以藉由使外膜通透化以驱动药物在细胞内的积累，进而导致 ATP 耗竭、代谢崩溃及有效的体内治疗结果，从而恢复对携带 mcr-1 基因的多重耐药性大肠杆菌和沙门氏菌的强效杀菌活性。
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在对抗细菌感染的战斗中，科学家们长期以来一直依赖于一小类被称为抗生素的强力药物。几十年来，这些药物一直是现代医学的支柱，通过杀死有害细菌或阻止其繁殖，挽救了无数生命。然而，细菌是聪明且具有适应能力的；随着时间的推移，它们学会了抵抗这些药物，使得曾经有效的治疗手段变得毫无用处。这种日益增长的耐药性是一场全球性危机，特别是对于一种被称为革兰氏阴性菌的特定类型细菌，它们拥有坚硬的外壳，使得药物天然难以渗透。当这些细菌获得额外的耐药基因（例如一种能够阻断最后一道防线抗生素——多粘菌素 Colistin 的基因）时，医生们便面临着极少的选择。寻找新方案的研究方向转向了以新的方式审视旧药物，探讨结合两种现有的物质是否会比单独使用其中之一效果更好。其中一种策略涉及使用一种“辅助分子”来分解细菌的外壳，从而允许第二种药物进入并发挥作用。
中国华南农业大学与中国农产品质量安全检验检疫技术研究中心的一组研究人员最近探索了这一策略。他们将目光投向了一种名为克兰泰（closantel）的药物，这种药物通常用于治疗动物体内的寄生虫。虽然克兰泰在杀死某些类型的细菌方面表现出色，但它无法对付革兰氏阴性菌，因为它无法穿透那层坚硬的外部膜。研究人员希望通过使用一种名为多粘菌素 B 非肽（polymixin B nonapeptide）的辅助分子，来迫使克兰泰进入这些具有抗性的细菌内部。这个辅助分子是抗生素的一种改良版本，它可以刺穿细菌的外壳而不杀死细菌本身或伤害宿主。通过将这种辅助分子与克兰泰配对，该团队旨在观察能否恢复克兰泰杀死多重耐药性大肠杆菌（E. coli）和沙门氏菌（Salmonella）菌株的能力，包括携带危险的 mcr-1 耐药基因的菌株。
他们的实验结果令人瞩目。当研究人员在实验室环境下测试这种组合时，他们发现这两种物质协同作用的力量非常强大。单独使用时，克兰泰对细菌几乎没有影响，而单独使用辅助分子也同样无效。但当两者结合时，它们就像一件强力的武器，能迅速杀死细菌。在仅持续四小时的测试中，这种组合将活菌数量减少了千倍；而在二十四小时后，它彻底消灭了试管中的细菌种群。这种协同效应在他们测试的所有三十种菌株中都保持一致，包括那些对多粘菌素具有高度抗性的最难对付的菌株。研究人员还观察到，即使在超过一个月的时间里反复暴露于这种新组合之下，细菌也并不容易产生耐药性，这表明这种方法在长期内可能依然有效。
为了理解这种组合是如何起作用的，科学家们观察了细菌内部的情况。他们发现，辅助分子成功突破了外膜，像一把钥匙一样开启了大门，让克兰泰得以进入。一旦进入内部，克兰泰就会大量积累，从而引发一系列细胞功能衰竭。细菌的能量供应（以 ATP 衡量）被耗尽，导致其无法维持基本功能。细菌排出毒素的能力被关闭，并开始积累有害的活性氧物种，本质上是从内部“毒死”了自己。研究人员还绘制了细菌内的代谢变化图谱，发现这种组合破坏了细菌管理能量、平衡内部化学性质以及维持细胞膜完整性的能力。这种全面的代谢崩溃导致了细菌的死亡。
该团队还在感染了耐药性大肠杆菌的活体小鼠身上测试了这种组合。虽然该疗法并未救活每一只小鼠，但与未接受治疗或仅接受单一药物治疗的小鼠相比，它显著提高了存活率。此外，受治疗小鼠器官中的细菌数量也大幅减少。该组合还证明了其安全性，在测试中未对红细胞造成损伤，这表明它不会伤害宿主。然而，研究人员注意到，在存在血清的情况下，该疗法的效果较差，这可能是因为药物与血液中的蛋白质结合，从而减少了可用于对抗感染的药物量。这表明，虽然生物学机制是成立的，但在活体生物体内有效地输送药物仍需要进一步的改进，例如开发更好的溶解和运输药物的方法。
最终，这项研究清晰地展示了打破耐药细菌外层屏障可以重新激活旧药物的力量。通过使用一种非致死的辅助分子来打开大门，研究人员让克兰泰得以进入并拆解细菌的内部系统，证明了克兰泰成功的障碍并非缺乏靶点，而仅仅是无法到达靶点。这些发现为治疗目前尚无法治愈的感染提供了一条充满希望的路径，突显了通过结合现有药物来战胜细菌耐药性的潜力。尽管从实验室成功转化为人类疗法仍面临挑战，但这项工作为未来如何克服多重耐药细菌日益严重的威胁奠定了坚实的基础。
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