Synergy of PMBN and closantel against mcr-1-carrying multidrug- resistant E. coli and Salmonella via membrane permeabilization- driven accumulation and metabolic disruption

Dans la lutte contre les infections bactériennes, les scientifiques s'appuient depuis longtemps sur un petit groupe de médicaments puissants connus sous le nom d'antibiotiques. Pendant des décennies, ces médicaments ont constitué l'épine dorsale de la médecine moderne, sauvant d'innombrables vies en tuant les bactéries nocives ou en empêchant leur multiplication. Cependant, les bactéries sont intelligentes et adaptables ; avec le temps, elles ont appris à résister à ces médicaments, rendant inutiles des traitements autrefois efficaces. Cette résistance croissante est une crise mondiale, particulièrement avec un type spécifique de bactéries appelées bactéries Gram-négatives, qui possèdent une coque externe robuste qui les rend naturellement difficiles à pénétrer. Lorsque ces bactéries acquirent des gènes de résistance supplémentaires, tels que celui qui bloque un antibiotique de dernier recours appelé colistine, les médecins se retrouvent avec très peu d'options. La recherche de nouvelles solutions a conduit les chercheurs à examiner les anciens médicaments sous de nouveaux angles, en se demandant si la combinaison de deux substances existantes pourrait mieux fonctionner que chacune d'elles seule. L'une de ces stratégies consiste à utiliser une molécule auxiliaire pour décomposer la coque externe de la bactérie, permettant ainsi à un second médicament d'entrer et de faire son travail.

Une équipe de chercheurs de l'Université agricole du Sud de la Chine et de l'Institut de technologie des normes de qualité et de l'agroproduit en Chine a récemment exploré cette stratégie exacte. Ils se sont concentrés sur un médicament appelé closantel, qui est normalement utilisé pour traiter les vers parasites chez les animaux. Bien que le closantel soit excellent pour tuer certains types de bactéries, il échoue contre les bactéries Gram-négatives car il ne peut pas franchir leur membrane externe résistante. Les chercheurs voulaient voir s'ils pouvaient forcer le closantel à pénétrer à l'intérieur de ces bactéries résistantes en utilisant une molécule auxiliaire appelée polymyxine B nonapeptide. Cette molécule auxiliaire est une version modifiée d'un antibiotique capable de percer des trous dans la coque externe de la bactérie sans tuer la bactérie elle-même ni nuire à l'hôte. En associant cet auxiliaire au closantel, l'équipe visait à voir s'ils pouvaient restaurer la capacité du closantel à tuer des souches d'E. coli et de Salmonella multirésistantes, y compris celles portant le dangereux gène de résistance mcr-1.

Les résultats de leurs expériences ont été frappants. Lorsque les chercheurs ont testé la combinaison dans un cadre de laboratoire, ils ont constaté que les deux substances travaillaient ensemble avec une puissance remarquable. Seul, le closantel n'avait presque aucun effet sur les bactéries, et la molécule auxiliaire seule était également inefficace. Mais combinés, ils agissaient comme une arme puissante, tuant rapidement les bactéries. Dans des tests d'une durée de seulement quatre heures, la combinaison a réduit le nombre de bactéries vivantes d'un facteur mille, et après vingt-quatre heures, elle a totalement éliminé les populations bactériennes dans les tubes à essai. Cette synergie était constante sur les trente souches qu'ils avaient testées, y compris les plus difficiles qui étaient résistantes à la colistine. Les chercheurs ont également observé que les bactéries ne développaient pas facilement de résistance à cette nouvelle combinaison, même lorsqu'elles y étaient exposées pendant plus d'un mois, ce qui suggère que cette approche pourrait rester efficace au fil du temps.

Pour comprendre comment cette combinaison fonctionnait, les scientifiques ont regardé à l'intérieur des bactéries. Ils ont découvert que la molécule auxiliaire réussissait à franchir la membrane externe, agissant comme une clé qui déverrouillait la porte pour permettre au closantel d'entrer. Une fois à l'intérieur, le closantel s'accumulait à des niveaux élevés, ce qui déclenchait une réaction en chaîne de défaillance cellulaire. L'approvisionnement énergétique des bactéries, mesuré par l'ATP, était épuisé, les laissant incapables d'alimenter les fonctions essentielles. Leur capacité à pomper les toxines hors de la cellule était interrompue, et elles commençaient à accumuler des espèces réactives de l'oxygène nocives, se empoisonnant essentiellement de l'intérieur. Les chercheurs ont également cartographié les changements métaboliques au sein des bactéries, découvrant que la combinaison perturbait la capacité des bactéries à gérer l'énergie, à équilibrer leur chimie interne et à maintenir l'intégrité de leurs membranes cellulaires. Cet effondrement métabolique total entraînait la mort des bactéries.

L'équipe a également testé cette combinaison sur des souris vivantes infectées par une souche résistante d'E. coli. Bien que le traitement n'ait pas sauvé toutes les souris, il a considérablement amélioré leurs taux de survie par rapport à celles qui n'ont reçu aucun traitement ou seulement un seul médicament. De plus, les bactéries trouvées dans les organes des souris traitées étaient bien moins nombreuses. La combinaison s'est également révélée sûre, ne causant aucun dommage aux globules rouges lors des tests, ce qui suggère qu'elle ne nuirait pas à l'hôte. Cependant, les chercheurs ont noté que le traitement était moins efficace en présence de sérum sanguin, probablement parce que le médicament se lie aux protéines du sang, réduisant la quantité disponible pour combattre l'infection. Cela indique que, bien que le mécanisme biologique soit solide, la distribution efficace du médicament dans un corps vivant nécessitera une plus grande maturation, telle que le développement de meilleures façons de dissoudre et de transporter le médicament.

En fin de compte, cette étude fournit une démonstration claire que la rupture de la barrière externe des bactéries résistantes peut raviver la puissance des médicaments plus anciens. En utilisant un auxiliaire non létal pour ouvrir la porte, les chercheurs ont permis au closantel d'entrer et de démanteler les systèmes internes des bactéries, prouvant que l'obstacle au succès du closantel n'était pas un manque de cibles, mais simplement l'incapacité d'atteindre ces cibles. Les conclusions offrent une voie prometteuse pour traiter les infections actuellement incurables, soulignant le potentiel de la combinaison de médicaments existants pour déjouer la résistance bactérienne. Bien que des défis subsistent pour traduire ces succès de laboratoire en thérapies humaines, ce travail établit une base solide pour les recherches futures sur la manière dont nous pouvons surmonter la menace croissante des bactéries multirésistantes.