Synergy of PMBN and closantel against mcr-1-carrying multidrug- resistant E. coli and Salmonella via membrane permeabilization- driven accumulation and metabolic disruption

박테리아 감염과의 싸움에서 과학자들은 오랫동안 항생제라고 불리는 소수의 강력한 약물에 의존해 왔습니다. 수십 년 동안 이 약물들은 유해한 박테리아를 죽이거나 증식을 막음으로써 현대 의학의 중추 역할을 하며 수많은 생명을 구했습니다. 하지만 박테리아는 영리하고 적응력이 뛰어납니다. 시간이 흐르면서 박테리아는 이러한 약물에 저항하는 법을 배웠고, 한때 효과적이었던 치료법들을 무용지물로 만들었습니다. 이러한 증가하는 저항성은 전 세계적인 위기이며, 특히 단단한 외벽을 가지고 있어 자연적으로 침투가 어려운 그람 음성 박테리아라는 특정 유형의 박테리아에서 두드러집니다. 이 박테리아들이 최후의 수단인 항생제인 콜리스틴(colistin)을 차단하는 것과 같은 추가적인 저항성 유전자를 획득하게 되면, 의사들에게 남은 선택지는 매우 적어집니다. 새로운 해결책을 찾는 과정에서 연구자들은 기존의 약물을 새로운 방식으로 바라보며, 두 가지 기존 물질을 결합하는 것이 각각을 단독으로 사용하는 것보다 더 효과적일 수 있는지 질문하기 시작했습니다. 그러한 전략 중 하나는 박테리아의 외벽을 분해하는 조력자 분자를 사용하여 두 번째 약물이 들어가 제 역할을 할 수 있도록 하는 것입니다.

중국 남화농업대학교와 농산물 품질 표준 및 검사 기술 연구소의 연구팀은 최근 바로 이 전략을 탐구했습니다. 그들은 주로 동물의 기생충을 치료하는 데 사용되는 클로산텔(closantel)이라는 약물에 주목했습니다. 클로산텔은 특정 종류의 박테리아를 죽이는 데는 탁월하지만, 단단한 외막 때문에 그람 음성 박테리아를 통과하지 못해 효과를 발휘하지 못합니다. 연구진은 박테리아를 죽이거나 숙주에게 해를 끼치지 않으면서 박테리아의 외벽에 구멍을 낼 수 있는 변형된 항생제인 폴리믹신 B 노나펩타이드(polymyxin B nonapeptide)라는 조력 분자를 사용하여, 클로산테를 이 저항성 박테리아 내부로 강제로 밀어 넣을 수 있을지 알아보고자 했습니다. 이 조력 분자를 클로산텔과 결합함으로써, 연구팀은 다제내성 대장균(E. coli) 및 살모넬라(Salmonella) 균주, 특히 위험한 mcr-1 저항성 유전자를 가진 균주들에 대한 클로산텔의 살균 능력을 회복시킬 수 있는지 확인하고자 했습니다.

실험 결과는 놀라웠습니다. 연구진이 실험실 환경에서 이 조합을 테스트했을 때, 두 물질이 놀라운 힘으로 함께 작용한다는 것을 발견했습니다. 단독으로 사용했을 때 클로산텔은 박테리아에 거의 아무런 영향을 미치지 못했고, 조력 분자 단독으로도 효과가 없었습니다. 그러나 결합했을 때, 이들은 강력한 무기로 작용하여 박테리아를 빠르게 죽였습니다. 단 4시간 만에 이 조합은 살아있는 박테리아의 수를 1,000분의 1로 줄였으며, 24시간 후에는 시험관 내의 박테리아 군집을 완전히 박멸했습니다. 이러한 시너지 효과는 가장 까다로운 콜리스틴 저항성 균주를 포함하여 그들이 테스트한 30개 균주 모두에서 일관되게 나타났습니다. 또한 연구진은 한 달 동안 이 조합에 노출시켜도 박테리아가 쉽게 저항성을 발달시키지 않는 것을 관찰했으며, 이는 이 접근 방식이 시간이 지나도 효과를 유지할 수 있음을 시사합니다.

이 조합이 어떻게 작동하는지 이해하기 위해 과학자들은 박테리아 내부를 들여다보았습니다. 그들은 조력 분자가 외막을 성공적으로 뚫고 들어가, 클로산텔이 들어올 수 있도록 문을 여는 열쇠 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 일단 내부로 들어간 클로산텔은 높은 수준으로 축적되었고, 이는 세포 실패의 연쇄 반응을 일으켰습니다. 박테리아의 에너지원인 ATP가 고갈되어 필수 기능을 수행할 수 없게 되었습니다. 독소를 세포 밖으로 퍼내는 능력도 차단되었으며, 박테리아는 본질적으로 내부로부터 독성인 활성 산소를 축적하며 스스로를 중독시키기 시작했습니다. 연구진은 박테리아의 대사 변화를 지도화하여, 이 조합이 박테리아의 에너지 관리, 내부 화학 균형 유지, 그리고 세포막의 무결성 유지 능력을 방해한다는 것을 찾아냈습니다. 이러한 완전한 대사 붕괴가 박테리아의 죽음을 초래했습니다.

연구팀은 또한 저항성 대장균에 감염된 생쥐를 대상으로 이 조합을 테스트했습니다. 이 치료법이 모든 생쥐를 구한 것은 아니었지만, 치료를 받지 않거나 단일 약물만 투여받은 그룹에 비해 생존율을 유의미하게 향提高시켰습니다. 더욱이 치료받은 생쥐의 장기에서 발견된 박테리아의 수도 훨씬 적었습니다. 또한 이 조합은 적혈구에 손상을 주지 않는다는 점에서 안전성이 입증되었으며, 이는 숙체에 해를 끼치지 않을 것임을 시사합니다. 다만, 연구진은 혈청(blood serum)이 존재하는 환경에서는 치료 효과가 떨어지는 것을 관찰했는데, 이는 약물이 혈액 내 단백질과 결합하여 감염과 싸울 수 있는 가용량을 줄이기 때문인 것으로 보입니다. 이는 생물학적 기전은 타당하지만, 인체 내에서 약물을 효과적으로 전달하기 위해서는 약물을 용해하고 운반하는 더 나은 방법을 개발하는 등의 정교한 개선 작업이 필요함을 나타냅니다.

궁극적으로, 이 연구는 저항성 박테리아의 외부 장벽을 허무는 것이 기존 약물의 힘을 되살릴 수 있다는 점을 명확히 보여줍니다. 비치사적인 조력자를 사용하여 문을 열어둠으로써, 연구진은 클로산텔이 내부로 들어가 박테리아의 내부 시스템을 해체할 수 있게 했으며, 이는 클로산텔의 성공을 가로막았던 것이 표적의 부재가 아니라 단순히 도달할 수 없었다는 사실을 증명했습니다. 이 연구 결과는 현재 치료가 불가능한 감염병을 해결하기 위한 유망한 경로를 제시하며, 기존의 약물을 결 조합하여 박테리아의 저항성을 극복할 수 있는 잠재력을 강조합니다. 실험실에서의 성공을 인간 대상의 치료제로 전환하는 데에는 여전히 과제가 남아 있지만, 이 연구는 다제내성 박테리아의 증가하는 위협을 어떻게 극복할 것인가에 대한 미래 연구의 견고한 토대를 마련했습니다.