Synergy of PMBN and closantel against mcr-1-carrying multidrug- resistant E. coli and Salmonella via membrane permeabilization- driven accumulation and metabolic disruption
Questo studio dimostra che la combinazione del nonapeptide della polimixina B (PMBN) con il closantel ripristina una potente attività battericida contro *E. coli* e *Salmonella* multiresistenti portatori di mcr-1, permeabilizzando la membrana esterna per guidare l'accumulo intracellulare del farmaco, portando alla deplezione di ATP, al collasso metabolico e a efficaci esiti terapeutici in vivo.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Nella battaglia contro le infezioni batteriche, gli scienziati si sono a lungo affidati a un piccolo gruppo di potenti farmaci noti come antibiotici. Per decenni, questi medicinali sono stati la spina dorsale della medicina moderna, salvando innumerevoli vite uccidendo i batteri nocivi o impedendo loro di moltiplicarsi. Tuttavia, i batteri sono intelligenti e adattabili; nel tempo, hanno imparato a resistere a questi farmaci, rendendo inutili trattamenti un tempo efficaci. Questa crescente resistenza è una crisi globale, particolarmente con un tipo specifico di batteri chiamati batteri Gram-negativi, che possiedono un guscio esterno resistente che li rende naturalmente difficili da penetrare. Quando questi batteri acquisiscono geni di resistenza aggiuntivi, come quello che blocca un antibiotico di ultima istanza chiamato colistina, i medici si ritrovano con pochissime opzioni. La ricerca di nuove soluzioni ha portato i ricercatori a guardare ai vecchi farmaci in modi nuovi, chiedendosi se combinare due sostanze esistenti potesse funzionare meglio di ciascuna di esse presa singolarmente. Una di queste strategie prevede l'uso di una molecola aiutante per rompere il guscio esterno batterico, permettendo a un secondo farmaco di entrare e svolgere il proprio lavoro.
Un team di ricercatori della South China Agricultural University e dell'Institute of Quality Standards and Testing Technology for Agro Products in Cina ha recentemente esplorato esattamente questa strategia. Si sono concentrati su un farmaco chiamato closantel, che viene tipicamente utilizzato per trattare parassiti intestinali negli animali. Sebbene il closantel sia eccellente nell'uccidere certi tipi di batteri, fallisce contro i batteri Gram-negativi perché non riesce a superare la loro dura membrana esterna. I ricercatori volevano vedere se potessero forzare l'ingresso del closantel in questi batteri resistenti utilizzando una molecola aiutante chiamata polimixina B nonapeptide. Questa molecola aiutante è una versione modificata di un antibiotico che può praticare dei fori nella membrana esterna batterica senza uccidere i batteri stessi o danneggiare l'ospite. Accoppiando questo aiuto con il closantel, il team mirava a vedere se avrebbero potuto ripristinare la capacità del closantel di uccidere ceppi di E. coli e Salmonella multiresistenti, inclusi quelli che portano il pericoloso gene di resistenza mcr-1.
I risultati dei loro esperimenti sono stati sorprendenti. Quando i ricercatori hanno testato la combinazione in un ambiente di laboratorio, hanno scoperto che le due sostanze lavoravano insieme con un potere straordinario. Da solo, il closantel non aveva quasi alcun effetto sui batteri, e anche la molecola aiutante da sola era inefficace. Ma quando combinati, agivano come un'arma potente, uccidendo rapidamente i batteria. Nei test durati solo quattro ore, la combinazione ha ridotto il numero di batteri viventi di un fattore di mille e, dopo ventiquattro ore, ha completamente sterminato le popolazioni batteriche nelle provette. Questa sinergia è stata costante in tutti i trenta ceppi testati, inclusi i più difficili che erano resistenti alla colistina. I ricercatori hanno anche osservato che i batteri non sviluppavano facilmente resistenza a questa nuova combinazione, anche quando esposti ad essa per oltre un mese, suggerendo che questo approccio potrebbe rimanere efficace nel tempo.
Per capire come funzionasse questa combinazione, gli scienziati hanno guardato dentro i batteri. Hanno scoperto che la molecola aiutante aveva violato con successo la membrana esterna, agendo come una chiave che sbloccava la porta per permettere al closantel di entrare. Una volta all'interno, il closantel si è accumulato a livelli elevati, il che ha innescato una reazione a catena di fallimento cellulare. L'approvvigionamento energetico dei batteri, misurato come ATP, è stato esaurito, lasciandoli impossibilitati ad alimentare le funzioni essenziali. La loro capacità di pompare tossine fuori dalla cellula è stata interrotta e hanno iniziato ad accumulare specie reattive dell'ossigeno nocive, avvelenandosi essenzialmente dall'interno. I ricercatori hanno anche mappato i cambiamenti metabolici all'interno dei batteri, scoprendo che la combinazione interrompeva la capacità dei batteri di gestire l'energia, bilanciare la propria chimica interna e mantenere l'integrità delle proprie membrane cellulari. Questo collasso metabolico totale ha portato alla morte dei batteri.
Il team ha anche testato questa combinazione in topi vivi infettati da un ceppo resistente di E. coli. Sebbene il trattamento non abbia salvato ogni topo, ha migliorato significativamente i tassi di sopravvivenza rispetto a quelli che non ricevevano alcun trattamento o solo un singolo farmaco. Inoltre, i batteri trovati negli organi dei topi trattati erano di gran lunga inferiori in numero. La combinazione si è dimostrata anche sicura, non causando danni ai globuli rossi nei test, il che suggerisce che non danneggerebbe l'ospite. Tuttavia, i ricercatori hanno notato che il trattamento era meno efficace in presenza di siero ematico, probabilmente perché il farmaco si lega alle proteine del sangue, riducendo la quantità disponibile per combattere l'infezione. Ciò indica che, sebbene il meccanismo biologico sia solido, la somministrazione efficace del farmaco in un organismo vivente richiederà ulteriori affinamenti, come lo sviluppo di modi migliori per sciogliere e trasportare il medicinale.
In definitiva, questo studio fornisce una chiara dimostrazione che rompere la barriera esterna dei batteri resistenti può rivitalizzare il potere dei vecchi farmaci. Usando un aiuto non letale per aprire la porta, i ricercatori hanno permesso al closantel di entrare e smantellare i sistemi interni dei batteri, dimostrando che l'ostacolo al successo del closantel non era la mancanza di bersagli, ma semplicemente l'incapacità di raggiungerli. Le scoperte offrono una strada promettente per trattare infezioni che sono attualmente incurabili, evidenziando il potenziale di combinare farmaci esistenti per superare la resistenza batterica. Sebbene rimangano delle sfide nel tradurre questi successi di laboratorio in terapie umane, il lavoro stabilisce una solida base per la ricerca futura su come possiamo superare la crescente minaccia dei batteri multiresistenti.
Sommerso dagli articoli nel tuo campo?
Ricevi digest giornalieri degli articoli più recenti corrispondenti alle tue parole chiave di ricerca — con riassunti tecnici, nella tua lingua.