Noncoding regulatory mutations contribute to the aberrant gene expression profile of neuroblastomas

يبدأ السرطان عندما تسوء التعليمات داخل الخلية، مما يؤدي إلى نموها بشكل خارج عن السيطرة. لعقود من الزمن، بحث العلماء عن هذه الأخطاء من خلال قراءة الأجزاء المشفرة للبروتين في الجينوم، وهي أجزاء الحمض النووي (DNA) التي تعمل كمخططات لبناء آليات الجسم. ومع ذلك، في نوع محدد ومميت من سرطان الأطفال يسمى الورم الأرومي العصبي (neuroblastoma)، والذي يتشكل في الغدد الكظرية أو على طول العمود الفقري، تبدو هذه المخططات التقليدية غالبًا نظيفة بشكل مثير للدهشة. فقد وجد الباحثون عددًا قليلًا جدًا من الأخطاء المتكررة في الجينات المصنعة للبروتين في الأورام عالية الخطورة. هذا الصمت في المناطق المشفرة يشير إلى أن الجناة الحقيقيين قد يكونون مختبئين في مكان آخر، في المساحات الشاسعة من الحمض النووي التي لا تشفر البروتينات، بل تعمل بدلاً من ذلك كمفاتيح، أو أجهزة تحكم في شدة الإضاءة، أو أدوات للتحكم في مستوى الصوت للجينات. تحدد هذه المناطق غير المشفرة متى وكيف يتم تشغيل الجين أو إيقافه، وإذا تعرضت هذه المناطق للتلف، يمكن أن يتغير سلوك الخلية تمامًا كما لو تم تمزيق المخطط الأصلي.

وضع فريق من الباحثين في جامعة ألاباما في برمنغهام هدفًا لتحديد هذه الأخطاء الخفية في الورم الأرومي العصبي. وركزوا على ظاهرة تسمى "التعبير النوعي للأليل" (allele-specific expression)، والتي تحدث عندما تستخدم الخلية نسخة من جين ما بشكل مختلف عن النسخة الأخرى. في الشخص السليم، تنتج النسختان من الجين عادةً كميات متماثلة من البروتين. ولكن في السرطان، إذا أدى طفرة إلى تعطيل المفتاح الذي يتحكم في إحدى النسختين، فقد يتم إسكات تلك النسخة أو جعلها مفرطة النشاط بينما تظل النسخة الأخرى طبيعية. ومن خلال مقارنة نشاط أزواج الجينات هذه في عينات الأورام مقابل أنسجة الغدة الكظرية السليمة، استطاع العلماء تحديد أي الجينات يتم سوء إدارتها بواسطة السرطان. ثم طرحوا سؤالًا حاسمًا: هل كانت هذه الجينات التي تُدار بشكل سيئ مدفوعة بفقدان أو اكتساب كروموسومي واسع النطاق، وهو أمر شائع في هذا المرض، أم أنها مدفوعة بطفرات دقيقة ومحددة في مفاتيح التنظيم غير المشفرة؟

حلل الباحثون البيانات الجينية لـ 156 طفلًا مصابين بالورم الأرومي العصبي وقارنوها بـ 220 عينة من أنسجة الغدة الكظرية الطبيعية. وحددوا 1,363 جينًا أظهرت هذا النمط المحدد من سوء الإدارة فقط في الأورام. لم تكن هذه الجينات عشوائية؛ بل كانت مشاركة بقوة في تطور الجهاز العصبي الودي والحالة الخلوية الأدرينالية، وهي الهوية المحددة التي غالبًا ما تتبناها خلايا الورم الأرومي العصبي. وبينما كانت العديد من هذه الجينات التي تُدار بشكل سيء مرتبطة بالفعل بأخطاء كروموسومية كبيرة، اكتشف الفريق مجموعة كبيرة تعيش في مناطق من الجينوم ذات أعداد نسخ طبيعية. كان هذا الاكتشاف حاسمًا لأنه أثبت أن شيئًا آخر غير التلف الكروموسومي واسع النطاق هو الذي يسبب خللًا في وظائف هذه الجينات.

بالتعمق أكثر في هذه المناطق المحايدة لعدد النسخ، وجد العلماء أن الجينات التي تُدار بشكل سيء محاطة بكثافة أعلى من الطفرات الجسدية — وهي أخطاء جينية جديدة تنشأ في الورم ولكنها ليست موروثة. لم تكن هذه الطفرات منتشرة عشوائيًا؛ بل كانت مركزة في مناطق الكروماتين المفتوحة، وهي أجزاء الحمض النووي التي تكون متاحة ونشطة في خلايا الورم الأرومي العصبي. استخدم الباحثون بعد ذلك نماذج حاسوبية للتنبؤ بكيفية تأثير هذه الطفرات على مواقع ارتباط عوامل النسخ، وهي البروتينات التي تعمل كمفاتيح رئيسية لتشغيل الجينات أو إيقافها. ووجدوا أن هذه الطفرات تعطل بشكل متكرر مواقع الارتباط لعامل نسخ محدد يسمى GATA3.

يعد GATA3 منظمًا رئيسيًا يساعد في الحفاظ على الهوية الأدرينالية لخلايا الورم الأرومي العصبي. وأظهرت الدراسة أنه عندما تكسر الطفرات غير المشفرة مواقع ارتباط GATA3 بالقرب من جينات معينة، فإن تلك الجينات غالبًا ما تنتمي إلى الشبكة التنظيمية لـ GATA3. أحد الأمثلة البارزة كان جينًا يسمى KMT2C، والذي يعمل كمثبط للأورام. وجد الباحثون أن الأورام التي تحتوي على طفرات في المناطق غير المشفرة بالقرب من KMT2C، والتي تعطل ارتباط GATA3، كانت تمتلك مستويات أقل بكثير من بروتين KMT2C. يشير هذا إلى أن الخلايا السرطانية كانت تستخدم هذه الطفرات الصغيرة غير المشفرة لإيقاف تشغيل جين واقٍ، مما يؤدي فعليًا إلى نزع الدفاعات الطبيعية للخلية.

تخلص الدراسة إلى أن الطفرات التنظيمية غير المشفرة هي محرك رئيسي للورم الأرومي العصبي، وغالبًا ما يتم تجاهله. ومن خلال التركيز على كيفية تعبير الجينات بدلاً من مجرد البحث عن مخططات البروتين المكسورة، كشف الباحثون عن طبقة جديدة من التعقيد الجيني. لقد أثبتوا أن هذه الأورام تعتمد غالبًا على تغييرات طفيفة في المفاتيح التي تتحكم في نشاط الجينات، وخاصة تلك التي يديرها GATA3، لدفع نموها وبقائها. يوفر هذا العمل خريطة جديدة لفهم كيفية تطور الورم الأرومي العصبي، ويشير إلى أن العلاجات المستقبلية قد تحتاج إلى استهداف هذه المفاتيح التنظيمية، وليس فقط الجينات المشفرة للبروتين.