Noncoding regulatory mutations contribute to the aberrant gene expression profile of neuroblastomas

Le cancer commence lorsque les instructions à l'intérieur d'une cellule font défaut, provoquant une croissance incontrôlée. Pendant des décennies, les scientifiques ont cherché ces erreurs en lisant les sections codantes de l'génome, les parties de l'ADN qui servent de plans pour construire la machinerie du corps. Cependant, dans un cancer infantile spécifique et mortel appelé neuroblastome, qui se forme dans les glandes surrénales ou le long de la colonne vertébrale, ces plans traditionnels apparaissent souvent étonnamment intacts. Les chercheurs ont trouvé très peu d'erreurs récurrentes dans les gènes fabriquant les protéines des tumeurs à haut risque. Ce silence dans les régions codantes suggère que les véritables coupables pourraient se cacher ailleurs, dans les vastes étendues d'ADN qui ne codent pas pour les protéines mais qui agissent plutôt comme des interrupteurs, des variateurs et des commandes de volume pour les gènes. Ces régions non codantes déterminent quand et avec quelle intensité un gène est activé ou désactivé, et si elles sont endommagées, le comportement de la cellule peut changer aussi radicalement que si un plan était déchiré.

Une équipe de chercheurs de l'Université de l'Alabama à Birmingham s'est donné pour mission de trouver ces erreurs cachées dans le neuroblastome. Ils se sont concentrés sur un phénomène appelé expression allélique spécifique, qui se produit lorsqu'une cellule utilise une copie d'un gène différemment de l'autre. Chez une personne en bonne santé, les deux copies d'un gène produisent généralement des quantités similaires de protéines. Mais dans le cancer, si une mutation perturbe l'interrupteur contrôlant une copie, cette copie pourrait être silencieuse ou hyperactive tandis que l'autre reste normale. En comparant l'activité de ces paires de gènes dans les échantillons de tumeurs par rapport au tissu surrénalien sain, les scientifiques ont pu identifier quels gènes étaient mal gérés par le cancer. Ils ont ensuite posé une question cruciale : ces gènes mal gérés étaient-ils entraînés par des pertes ou des gains chromosomiques à grande échelle, fréquents dans cette maladie, ou étaient-ils entraînés par de minuscules mutations spécifiques dans les interrupteurs de régulation non codants ?

Les chercheurs ont analysé les données génétiques de 156 enfants atteints de neuroblastome et les ont comparées à 220 échantillons de tissu surrénalien normal. Ils ont identifié 1 363 gènes qui présentaient ce schéma spécifique de mauvaise gestion uniquement dans les tumeurs. Ces gènes n'étaient pas aléatoires ; ils étaient fortement impliqués dans le développement du système nerveux sympathique et de l'état cellulaire adrénergique, qui est l'identité spécifique que les cellules du neuroblastome adoptent souvent. Bien que beaucoup de ces gènes mal gérés soient effectivement liés à des erreurs chromosomiques à grande échelle, l'équipe a découvert un groupe important qui résidait dans des régions du génome présentant un nombre de copies normal. Cette découverte était cruciale car elle prouvait qu'autre chose que des dommages chromosomiques à grande échelle causait le dysfonctionnement de ces gènes.

En creusant plus profondément dans ces régions à nombre de copies neutre, les scientifiques ont découvert que les gènes mal gérés étaient entourés d'une densité plus élevée de mutations somatiques — de nouvelles erreurs génétiques qui apparaissent dans la tumeur mais qui ne sont pas héritées. Ces mutations n'étaient pas dispersées au hasard ; elles étaient concentrées dans les régions de chromatine ouverte, qui sont les parties de l'ADN accessibles et actives dans les cellules du neuroblastome. Les chercheurs ont ensuite utilisé des modèles informatiques pour prédire comment ces mutations affectaient les sites de liaison des facteurs de transcription, les protéines qui agissent comme des interrupteurs maîtres pour activer ou désactiver les gènes. Ils ont découvert que ces mutations perturbaient fréquemment les sites de liaison d'un facteur de transcription spécifique appelé GATA3.

GATA3 est un régulateur clé qui aide à maintenir l'identité adrénergique des cellules du neuroblastome. L'étude a montré que lorsque les mutations non codantes brisaient les sites de liaison de GATA3 à proximité de certains gènes, ces gènes appartenaient souvent au réseau de régulation de GATA3. Un exemple notable était un gène appelé KMT2C, qui agit comme un suppresseur de tumeur. Les chercheurs ont découvert que les tumeurs présentant des mutations dans les régions non codantes à proximité de KMT2C, lesquelles perturbaient la liaison de GATA3, présentaient des niveaux de protéine KMT2C nettement inférieurs. Cela suggère que les cellules cancéreuses utilisaient ces minuscules mutations non codantes pour désactiver un gène protecteur, désarmant ainsi les défenses naturelles de la cellule.

L'étude conclut que les mutations de régulation non codantes sont un moteur majeur, bien que souvent négligé, du neuroblastome. En se concentrant sur la manière dont les gènes sont exprimés plutôt que de simplement chercher des plans de protéines brisés, les chercheurs ont découvert une nouvelle couche de complexité génétique. Ils ont démontré que ces tumeurs reposent souvent sur des changements subtils des interrupteurs qui contrôlent l'activité génique, particulièrement ceux gouvernés par GATA3, pour stimuler leur croissance et leur survie. Ce travail fournit une nouvelle carte pour comprendre comment le neuroblastome se développe et suggère que les futurs traitements pourraient devoir cibler ces interrupteurs de régulation, et non seulement les gènes codant pour les protéines.