Noncoding regulatory mutations contribute to the aberrant gene expression profile of neuroblastomas

El cáncer comienza cuando las instrucciones dentro de una célula fallan, provocando que crezca sin control. Durante décadas, los científicos han buscado estos errores leyendo las secciones de codificación de proteínas del genoma, las partes del ADN que actúan como planos para construir la maquinaria del cuerpo. Sin embargo, en un cáncer infantil específico y mortal llamado neuroblastoma, que se forma en las glándulas suprarrenales o a lo largo de la columna vertebral, estos planos tradicionales suelen aparecer sorprendentemente limpios. Los investigadores han encontrado muy pocos errores recurrentes en los genes que fabrican proteínas en los tumores de alto riesgo. Este silencio en las regiones de codificación sugiere que los verdaderos culpables podrían estar escondidos en otra parte, en las vastas extensiones de ADN que no codifican proteínas, sino que actúan como interruptores, reguladores y controles de volumen para los genes. Estas regiones no codificantes determinan cuándo y con qué fuerza se activa o desactiva un gen, y si están dañadas, el comportamiento de la célula puede cambiar de forma tan drástica como si un plano fuera rasgado.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham se propuso encontrar estos errores ocultos en el neuroblastoma. Se centraron en un fenómeno llamado expresión alélica específica, que ocurre cuando una célula utiliza una copia de un gen de manera diferente a la otra. En una persona sana, las dos copias de un gen suelen producir cantidades similares de proteína. Pero en el cáncer, si una mutación interrumpe el interruptor que controla una copia, esa copia podría silenciarse o volverse hiperactiva mientras la otra permanece normal. Al comparar la actividad de estos pares de genes en muestras tumorales frente al tejido adrenal sano, los científicos pudieron identificar qué genes estaban siendo mal gestionados por el cáncer. Luego se plantearon una pregunta crítica: ¿estaban estos genes mal gestionados impulsados por pérdidas o ganancias cromosómicas a gran escala, que son comunes en esta enfermedad, o estaban siendo impulsados por mutaciones diminutas y específicas en los interruptores reguladores no codificantes?

Los investigadores analizaron datos genéticos de 156 niños con neuroblastoma y los compararon con 220 muestras de tejido adrenal normal. Identificaron 1,363 genes que mostraban este patrón específico de mala gestión solo en los tumores. Estos genes no eran aleatorios; estaban fuertemente involucrados en el desarrollo del sistema nervioso simpático y el estado celular adrenérgico, que es la identidad específica que las células del neuroblastoma suelen adoptar. Si bien muchos de estos genes mal gestionados estaban, de hecho, vinculados a errores cromosómicos de gran escala, el equipo descubrió un grupo significativo que residía en regiones del genoma con números de copias normales. Este hallazgo fue crucial porque demostró que algo más allá del daño cromosómico a gran escala estaba causando que estos genes fallaran.

Profundizando más, los científicos descubrieron que los genes mal gestionados en estas regiones de número de copias neutras estaban rodeados por una mayor densidad de mutaciones somáticas, es decir, nuevos errores genéticos que surgen en el tumor pero que no son heredados. Estas mutaciones no estaban dispersas al azar; estaban concentradas en regiones de cromatina abierta, que son las partes del ADN que son accesibles y activas en las células del neuroblastoma. Los investigadores utilizaron luego modelos computacionales para predecir cómo estas mutaciones afectaban los sitios de unión para los factores de transcripción, las proteínas que actúan como interruptores maestros para encender o apagar los genes. Descubrieron que estas mutaciones frecuentemente interrumpían los sitios de unión para un factor de transcripción específico llamado GATA3.

GATA3 es un regulador clave que ayuda a mantener la identidad adrenérgica de las células del neuroblastoma. El estudio mostró que cuando las mutaciones no codificantes rompían los sitios de unión de GATA3 cerca de ciertos genes, esos genes a menudo pertenecían a la red regulatoria de GATA3. Un ejemplo notable fue un gen llamado KMT2C, que actúa como un supresor de tumores. Los investigadores encontraron que los tumores con mutaciones en las regiones no codificantes cerca de KMT2C, que interrumpían la unión de GATA3, presentaban niveles significativamente más bajos de la proteína KMT2C. Esto sugiere que las células cancerosas estaban utilizando estas diminutas mutaciones no codificantes para desactivar un gen protector, desarmando eficazmente las defensas naturales de la célula.

El estudio concluye que las mutaciones reguladoras no codificantes son un motor principal, aunque a menudo pasado por alto, del neuroblastoma. Al centrarse en cómo se expresan los genes en lugar de buscar simplemente planos de proteínas rotos, los investigadores descubrieron una nueva capa de complejidad genética. Demostraron que estos tumores a menudo dependen de cambios sutiles en los interruptores que controlan la actividad génica, particularmente aquellos gobernados por GATA3, para impulsar su crecimiento y supervivencia. Este trabajo proporciona un nuevo mapa para comprender cómo se desarrolla el neuroblastoma y sugiere que los futuros tratamientos podrían necesitar atacar estos interruptores reguladores, no solo los genes que codifican proteínas.