Noncoding regulatory mutations contribute to the aberrant gene expression profile of neuroblastomas

암은 세포 내부의 지시 사항이 잘못되어 조절되지 않는 성장을 유발할 때 시작됩니다. 수십 년 동안 과학자들은 신체의 기계를 만드는 설계도 역할을 하는 DNA의 단백질 코딩 영역, 즉 게놈의 단백질 부호화 부분을 읽음으로써 이러한 오류를 찾아내기 위해 노력해 왔습니다. 그러나 부신이나 척추를 따라 발생하는 신경모세포종이라는 특정하고 치명적인 소아암의 경우, 이러한 전통적인 설계도들은 놀라울 정도로 깨끗해 보이는 경우가 많습니다. 연구자들은 고위험 종양의 단백질 생성 유전자에서 반복되는 오류를 거의 발견하지 못했습니다. 코딩 영역에서의 이러한 침묵은 진정한 범인이 단백질을 코딩하지는 않지만 대신 유전자의 스위치, 디머(dimmer), 볼륨 조절기 역할을 하는 광활한 DNA 영역에 숨어 있을 수 있음을 시사합니다. 이 비코딩 영역들은 유전자가 언제, 얼마나 강하게 켜지거나 꺼지는지를 결정하며, 만약 이 영역들이 손상된다면 세포의 행동은 설계도가 찢어진 것만큼이나 급격하게 변할 수 있습니다.

앨라배마 대학교 버밍엄 캠퍼스의 연구팀은 신경모세포종의 이러한 숨겨진 오류를 찾기 위해 연구를 시작했습니다. 그들은 세포가 유전자의 한 복사본을 다른 복사본과 다르게 사용하는 현상인 대립유전자 특이적 발현(allele-specific expression)에 주목했습니다. 건강한 사람의 경우, 두 개의 유전자 복사본은 보통 비슷한 양의 단백질을 생성합니다. 하지만 암의 경우, 만약 돌연변이가 한 복사본을 조절하는 스위치를 방해하면, 그 복사본은 침묵하거나 과활성화되는 반면 다른 하나는 정상적으로 남을 수 있습니다. 과학자들은 종양 샘플과 건강한 부신 조직을 비교함으로써 어떤 유전자가 암에 의해 잘못 관리되고 있는지 정확히 짚어낼 수 있었습니다. 그런 다음 그들은 핵심적인 질문을 던졌습니다: 이 관리되지 않는 유전자들이 이 질병에서 흔히 나타나는 대규모 염색체 소실이나 획득에 의해 구동되는 것인가, 아니면 비코딩 조절 스위치 내의 아주 작고 특정한 돌연변이에 의해 구동되는 것인가?

연구진은 156명의 신경모세포종 어린이로부터 얻은 유전 데이터를 분석하고 이를 220개의 정상 부신 조직 샘플과 비교했습니다. 그들은 종양에서만 이러한 특정한 관리 부실 패턴을 보이는 1,363개의 유전자를 식별했습니다. 이 유전자들은 무작위적이지 않았으며, 교감 신경계의 발달 및 신경모세포종 세포가 흔히 채택하는 특정 정체성인 아드레날린성 세포 상태와 밀접하게 연관되어 있었습니다. 이 관리되지 않는 유전자들 중 상당수가 실제로 대규모 염색체 오류와 연결되어 있었지만, 연구팀은 게놈의 정상적인 복제수 영역에 존재하는 유전자 그룹을 발견했습니다. 이 발견은 매우 중요했는데, 이는 대규모 염색체 손상 이외의 무언가가 이 유전자들을 기능 장애로 몰아넣고 있다는 것을 증명했기 때문입니다.

이 복제수 중립 영역을 더 깊이 파고들면서, 과학자들은 관리되지 않는 유전자들이 주변에 높은 밀도의 체세포 돌연변이(종양에서 새롭게 발생하는 유전적 오류이지만 유전되지는 않는 것)를 가지고 있다는 것을 발견했습니다. 이러한 돌연변이들은 무작위로 흩어져 있는 것이 아니라, 신경모세포종 세포에서 접근 가능하고 활성화된 부분인 열린 염색질(open chromatin) 영역에 집중되어 있었습니다. 연구진은 컴퓨터 모델을 사용하여 이러한 돌연변이가 전사 인자(유전자를 켜거나 끄는 마스터 스위치 역할을 하는 단백질)의 결합 부위에 어떻게 영향을 미치는지 예측했습니다. 그 결과, 이러한 돌연변이들이 GATA3라고 불리는 특정 전사 인자의 결합 부위를 빈번하게 방해한다는 것을 발견했습니다.

GATA3는 신경모세포종 세포의 아드레날린성 정체성을 유지하는 데 도움을 주는 핵심 조절자입니다. 연구에 따르면, 비코딩 돌연변이가 특정 유전자 근처의 GATA3 결합 부위를 파괴할 때, 해당 유전자들은 종종 GATA3 조절 네트워크에 속해 있었습니다. 주목할 만한 사례 중 하나는 종양 억제제로 작용하는 KMT2C라는 유전자였습니다. 연구진은 KMT2C 근처의 비코딩 영역에서 GATA3 결합을 방해하는 돌연변이가 있는 종양들이 KMT2C 단백질 수준이 현저히 낮다는 것을 발견했습니다. 이는 암세포가 이러한 미세한 비코딩 돌연변이를 사용하여 보호 유전자의 기능을 꺼버림으로써, 세포의 자연적인 방어 기제를 효과적으로 무력화하고 있음을 시사합니다.

이 연구는 비코딩 조절 돌연변이가 신경모세포종의 주요하면서도 종종 간과되는 동인임을 결론짓습니다. 연구진은 단순히 깨진 단백질 설계도를 찾는 것을 넘어 유전자가 어떻게 발현되는지에 초점을 맞춤으로써, 새로운 층위의 유전적 복잡성을 밝혀냈습니다. 그들은 이러한 종양들이 성장을 주도하기 위해, 특히 GATA3에 의해 제어되는 유전자 활동의 스위치에 대한 미묘한 변화에 의존한다는 것을 입증했습니다. 이 작업은 신경모세포종이 어떻게 발달하는지를 이해하기 위한 새로운 지도를 제공하며, 향후 치료법은 단백질 코딩 유전자뿐만 아니라 이러한 조절 스위치를 표적으로 삼아야 할 수도 있음을 시사합니다.