Noncoding regulatory mutations contribute to the aberrant gene expression profile of neuroblastomas

癌症始于细胞内部的指令出现错误，导致其不受控制地生长。几十年来，科学家们一直试图通过阅读基因组中的蛋白质编码部分——即作为构建人体机器蓝图的 DNA 部分——来寻找这些错误。然而，在一种被称为神经母细胞瘤（形成于肾上腺或脊柱沿线）的特定且致命的儿童癌症中，这些传统的蓝图往往显得异常“干净”。研究人员发现，高风险肿瘤的蛋白质制造基因中几乎没有发现重复出现的错误。这种编码区的沉默表明，真正的罪魁祸首可能隐藏在别处，即那些不编码蛋白质，而是充当基因开关、调光器和音量控制器的广阔 DNA 片段中。这些非编码区域决定了基因何时以及以多强的程度开启或关闭；如果它们受损，细胞的行为可能会发生剧变，就像蓝图被撕碎了一样。

阿拉巴马大学伯明汉分校的一个研究小组致力于寻找神经母细胞瘤中这些隐藏的错误。他们专注于一种被称为“等位基因特异性表达”的现象，即当一个细胞对一个基因的两个拷贝使用方式不同时就会发生这种情况。在健康的人体内，一个基因的两个拷贝通常产生相似数量的蛋白质。但在癌症中，如果突变破坏了控制其中一个拷贝的开关，该拷贝可能会被沉默或过度活跃，而另一个则保持正常。通过将肿瘤样本中的这些基因对的活性与健康的肾上腺组织进行比较，科学家可以精准定位哪些基因正受到癌症的错误管理。随后，他们提出了一个关键问题：这些被错误管理的基因是由该疾病中常见的染色体大规模丢失或增加驱动的，还是由非编码调节开关中微小的、特定的突变驱动的？

研究人员分析了来自 156 名神经母细胞瘤患儿的遗传数据，并将其与 220 份正常肾上腺组织样本进行了对比。他们识别出 1,363 个表现出这种特定错误管理模式的基因，且这些模式仅出现在肿瘤中。这些基因并非随机分布；它们大量参与了交感神经系统的发育以及肾上腺素能细胞状态（这是神经母细胞瘤细胞经常采用的一种特定身份）的形成。虽然许多这些被错误管理的基因确实与大规模的染色体错误有关，但该团队发现有一组重要的基因位于基因组的拷贝数正常的区域。这一发现至关重要，因为它证明了除了大规模的染色体损伤之外，还有其他因素在导致这些基因功能失常。

通过进一步挖掘这些拷贝数中性的区域，科学家们发现，被错误管理的基因周围存在着更高密度的体细胞突变——即在肿瘤中产生但并非遗传而来的新遗传错误。这些突变并非随机散布；它们集中在开放染色质区域，即那些在神经母细胞瘤细胞中具有可及性和活跃性的 DNA 部分。研究人员随后利用计算机模型预测了这些突变如何影响转录因子（即作为主开关来开启或关闭基因的蛋白质）的结合位点。他们发现，这些突变频繁地破坏了名为 GATA3 的特定转录因子的结合位点。

GATA3 是一个关键的调节因子，有助于维持神经母细胞瘤细胞的肾上腺素能身份。研究表明，当非编码区突变破坏了某些基因附近的 GATA3 结合位点时，这些基因通常属于 GATA3 调节网络。一个显著的例子是名为 KMT2C 的基因，它扮演着抑癌基因的角色。研究人员发现，在 KMT2C 附近非编码区域发生突变并破坏了 GATA3 结合的肿瘤，其 KMT2C 蛋白水平显著降低。这表明癌细胞正在利用这些微小的非编码突变来关闭一个保护性基因，从而有效地解除细胞的天然防御。

该研究得出结论，非编码调节突变是神经母细胞瘤的一个主要但常被忽视的驱动因素。通过关注基因是如何表达的，而不仅仅是寻找破碎的蛋白质蓝图，研究人员揭示了一个新的遗传复杂层面。他们证明，这些肿瘤通常依赖于对控制基因活动的“开关”（特别是受 GATA3 调控的开关）进行细微改变，以此来驱动其生长和生存。这项工作为理解神经母细胞瘤如何发展提供了新的地图，并表明未来的治疗可能需要针对这些调节开关，而不只是蛋白质编码基因。