Noncoding regulatory mutations contribute to the aberrant gene expression profile of neuroblastomas

がんが発生するのは、細胞内の指示が狂い、細胞が制御不能な成長を始める時です。何十年もの間、科学者たちは、体の仕組みを構築するための設計図として機能するDNAの部分である、ゲノムのタンパク質をコードする領域を読み解くことで、これらのエラーを探してきました。しかし、副腎や脊髄に沿って形成される神経芽腫と呼ばれる特定の致命的な小児がんに限っては、これらの伝統的な設計図は驚くほど「きれい」に見えることがよくあります。高リスクの腫瘍におけるタンパク質生成遺伝子には、繰り返される間違いがほとんど見つかりませんでした。このコーディング領域における沈黙は、真の犯人が他の場所に隠れている可能性を示唆しています。そこはタンパク質をコードしない代わりに、遺伝子のスイッチ、ディマー（調光器）、あるいはボリュームコントロールとして機能する広大なDNA領域です。これらの非コード領域は、いつ、どの程度の強さで遺伝子がオンまたはオフになるかを決定します。もしこれらが損傷していれば、設計図が破り捨てられた場合と同様に、細胞の振る舞いは劇的に変化し得ます。

アラバマ大学バーミンガム校の研究チームは、神経芽腫におけるこれらの隠れたエラーを見つけ出すことに着手しました。彼らは、細胞が一方の遺伝子のコピーをもう一方とは異なる方法で使用する「アレル特異的発現」と呼ばれる現象に焦点を当てました。健康な人では、通常、遺伝子の2つのコピーは同程度の量のタンパク質を生成します。しかし、がんにおいては、あるコピーを制御するスイッチに突然変異が生じると、そのコピーがサイレンシング（沈黙化）されたり過剰に活性化したりする一方で、もう一方は正常なまま留まることがあります。科学者たちは、腫瘍サンプルと正常な副腎組織におけるこれら遺伝子ペアの活動を比較することで、どの遺伝子ががんによって不適切に管理されているかを特定することができました。そして、彼らは重要な問いを投げかけました。これらの不適切に管理された遺伝子は、この疾患で一般的な大規模な染色体損失や獲得によって引き起こされているのか、それとも非コード領域にある微細で特定の調節スイッチにおける突然変異によって引き起こされているのか、という問いです。

研究者たちは156人の神経芽胆腫の子供たちから得られた遺伝データと、220の正常な副腎組織サンプルを分析しました。彼らは、腫瘍においてのみこの特有の管理不全パターンを示す1,363の遺伝子を特定しました。これらの遺伝子はランダムではなく、交感神経系の発達および、神経芽腫細胞がしばしば採用する特定のアイデンティティであるアドレナリン作動性細胞状態に深く関わっていました。これらの不適切に管理された遺伝子の多くは、確かに大規模な染色体エラーに関連していましたが、チームは、ゲノムのコピー数が正常な領域に存在する重要なグループを発見しました。この発見は極めて重要でした。なぜなら、これらが大規模な染色体損傷以外の何かによって、遺伝子の機能不全を引き起こしていることを証明したからです。

このコピー数中立領域をさらに深く掘り下げた結果、科学者たちは、管理不全となった遺伝子が、より高い密度のソマティック・ミューテーション（体細胞突然変異）――腫瘍の中で発生するが、遺伝されない新しい遺伝的エラー――に囲まれていることを見出しました。これらの突然変異はランダムに散在しているのではなく、神経芽腫細胞においてアクセス可能で活性な部分である「オープンクロマチン領域」に集中していました。研究者たちは次に、コンピュータモデルを用いて、これらの突然変異が転写因子（遺伝子をオンまたはオフにするマスタースイッチとして機能するタンパク質）の結合部位にどのように影響するかを予測しました。その結果、これらの突然変異が、GATA3と呼ばれる特定の転写因子の結合部位を頻繁に破壊していることがわかりました。

GATA3は、神経芽腫細胞のアドレナリン作動性のアイデンティティを維持するのを助ける主要な調節因子です。研究によれば、非コード領域の突然変異が特定の遺伝子の近くにあるGATA3結合部位を破壊すると、それらの遺伝子はしばしばGATA3の制御ネットワークに属していることが示されました。注目すべき例の一つは、腫瘍抑制因子として機能するKMT2Cという遺伝子です。研究者たちは、KMT2C付近の非コード領域における突然変異がGATA3の結合を妨げている腫瘍では、KMT2Cタンパク質のレベルが著しく低下していることを発見しました。これは、がん細胞がこれらの微細な非コード突然変異を利用して、保護的な遺伝子をオフにし、細胞の自然な防御機能を事実上無力化していることを示唆しています。

本研究は、非コード領域の調節変異が、神経芽腫の主要でありながら、しばしば見落とされているドライバーであることを結論付けています。遺伝子の発現、つまり「どのように」機能しているかに焦点を当てることで、研究者たちは新たな層の遺伝的複雑性を明らかにしました。彼らは、これらの腫瘍が、その成長と生存を駆動するために、タンパク質の設計図そのものの破損だけでなく、遺伝子活動を制御するスイッチへの微妙な変化に依存していることが多いことを実証しました。この研究は、神経芽腫がどのように発達するかを理解するための新しい地図を提供し、将来の治療法は、タンパク質をコードする遺伝子だけでなく、これらの調節スイッチを標的にする必要があることを示唆しています。