Everolimus therapy in a patient with tuberous sclerosis and a mutation in the LRP5 gene

يعتبر تعقب التصلب الحدبي حالة وراثية تسبب نمو أورام حميدة غير سرطانية في أعضاء مختلفة من الجسم. هذه الأورام، المعروفة باسم الورم العضلي الليفي (hamartomas)، يمكن أن تظهر في الدماغ والجلد والقلب والرئتين والكلى. تنشأ هذه الحالة عندما تسوء مجموعة محددة من التعليمات في الحمض النووي للشخص، مما يؤدي إلى مسار إشارات داخل الخلايا يخرج عن السيطرة. هذا المسار، الذي يساعد عادةً في تنظيم نمو الخلايا، يصبح مفرط النشاط، مما يتسبب في تكاثر الخلايا بسرعة كبيرة وتكوين هذه الكتل غير الطبيعية. وبينما يؤثر المرض على أجزاء كثيرة من الجسم، غالباً ما تكون الكلى مصدر قلق رئيسي. في معظم الحالات، تطور الكلى أوراماً دهنية تسمى الورم العضلي الشحمي الوعائي (angiomyolipomas)، ولكن في بعض الأحيان تطور أكياساً مملوءة بالسوائل تُعرف بالأكياس (cysts). وقد تعلم الأطباء استخدام فئة من الأدوية التي يمكنها تهدئة مسار الإشارات مفرط النشاط هذا، مما قد يحافظ على وظائف الكلى ويتحكم في نمو هذه الأورام. وأحد هذه الأدوية، وهو "إيفروليموس" (everolimus)، أصبح خياراً علاجياً مهماً لإدارة مضاعفات الكلى المرتبطة بهذه الحالة، مما يمنح الأمل في إبقاء المرض تحت السيطرة، لا سيما عند البدء به مبكراً.

شارك فريق من الباحثين من كلية الطب بجامعة فويفودينا نوفي ساد مؤخراً قصة مريض صغير لم تتبع تجربته مع هذا المرض السيناريو المتوقع. شُخصت حالة الطفل بتعقب التصلب الحدبي في سن سبعة أشهر بعد تعرضه لنوبات من التحديق وتشنج الأطراف. كشفت الفحوصات الطبية عن العلامات الكلاسيكية للحالة في الدماغ وعلى الجلد، لكن الكلى قدمت لغزاً فريداً. فبدلاً من الأورام الدهنية الأكثر شيوعاً، كانت كلى الطفل متضخمة ومليئة بالعديد من الأكياس. وعند إجراء الاختبار الجيني، لم يجد الأطباء أي أخطاء في الجينين TSC1 وTSC2 اللذين يكونان عادةً مسؤولين عن هذا المرض. بدلاً من ذلك، اكتشفوا تغيراً واحداً في جين مختلف يسمى LRP5. يرتبط هذا الجين عادةً بصحة العظام والعين، وارتباطه بأكياس الكلى نادر وغير مفهوم جيداً.

مدفوعين بالأمل في أن تهدئة مسار الخلايا مفرط النشاط قد يساعد، بدأ الفريق الطبي علاج الطفل بـ "إيفروليموس" في سن الرابعة. اتُخذ هذا القرار رغم غياب الأورام الدهنية النموذجية، بناءً على الاعتقاد بأن الدواء قد يبطئ نمو الأكياس على أي حال. ولمدة ثلاث سنوات ونصف، تمت مراقبة الطفل عن كثب. ومع ذلك، كانت النتائج غير متوقعة. فبينما ظلت وظائف كلى الطفل صحية ومستقرة، لم تتوقف الأكياس عن النمو. وعلى مدار فترة العلاج، استمرت الكلى في التضخم، وكبرت الأكياس داخلها وزاد عددها. بدا أن الدواء ليس له أي تأثير على تطور المرض الكيسي، في تباين صارخ مع حالات أخرى أدى فيها الدواء نفسه إلى تقليل أو اختفاء ملحوء في الأكياس الكلوية.

تعتبر هذه الحالة مهمة لأنها المرة الأولى التي يتم فيها الإبلاغ عن مريض يعاني من تعقب التصلب الحدبي مع وجود تغير في جين LRP5. لاحظ الباحثون أن كلى الطفل استمرت في النمو رغم العلاج، مما يشير إلى أن التغير في جين LsRP5 قد يؤثر على كيفية ظهور المرض في الكلى. ومن المحتمل أن هذا الاختلاف الجيني المحدد يجعل الأكياس مقاومة للدواء، أو أن توقيت العلاج لم يكن مثالياً، رغم أن المؤلفين لا يمكنهم الجزم بذلك. ويشيرون إلى أنه في حالات أخرى مسجلة لا يوجد بها هذا التغير الجيني المحدد، أدى "إيفروليموس" إلى تقليل ملحوظ في حجم الأكياس. أما هنا، فقد فشل الدواء في وقف تطور المرض، رغم أن الحالة الصحية العامة للمريض ظلت جيدة.

تخلص الدراسة إلى أنه بينما يعد "إيفروليموس" أداة قوية للعديد من المرضى الذين يعانون من هذه الحالة، إلا أنه قد لا يعمل مع الجميع، خاصة عندما تتدخل عوامل جينية أخرى. ويؤكد الباحثون أن دور جين LRP5 في هذا السياق لا يزال غير واضح. قد يكون اكتشافاً عشوائياً، أو قد يكون قطعة رئيسية في اللغز تفسر سبب إصابة بعض المرضى بمرض كيسي حاد في الكلى لا يستجيب للعلاج القياسي. وحتى يتم معرفة المزيد، تظل هذه الحالة بمثابة تذكير بأن الحالات الجينية معقدة، وأن وجود تغير واحد يمكن أن يغير مسار المرض بطرق لا تستطيع العلاجات الحالية التنبؤ بها أو السيطرة عليها بعد.