Everolimus therapy in a patient with tuberous sclerosis and a mutation in the LRP5 gene

La esclerosis tuberosa es una condición genética que provoca que el cuerpo desarrolle tumores benignos, no cancerosos, en varios órganos. Estos crecimientos, conocidos como hamartomas, pueden aparecer en el cerebro, la piel, el corazón y los riñones. La condición surge cuando un conjunto específico de instrucciones en el ADN de una persona falla, lo que conduce a una vía de señalización dentro de las células que se descontrola. Esta vía, que normalmente ayuda a regular el crecimiento celular, se vuelve hiperactiva, causando que las células se multipliquen demasiado rápido y formen estas masas anormales. Aunque la enfermedad afecta muchas partes del cuerpo, los riñones suelen ser una preocupación primordial. En la mayoría de los casos, los riñones desarrollan tumores grasos llamados angiomiolipomas, pero a veces desarrollan sacos llenos de líquido conocidos como quistes. Los médicos han aprendido a utilizar una clase de fármacos que pueden calmar esta vía de señalización hiperactiva, preservando potencialmente la función renal y controlando el crecimiento de estos tumores. Uno de estos fármacos, el everolimus, se ha convertido en una opción terapéutica importante para el manejo de las complicaciones renales de esta condición, ofreciendo la esperanza de que la enfermedad pueda mantenerse bajo control, particularmente cuando se inicia tempranamente.

Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Novi Sad compartió recientemente la historia de un paciente joven cuya experiencia con esta enfermedad no siguió el guion esperado. El niño fue diagnosticado con esclerosis tuberosa a los siete meses de edad tras experimentar episodios de fijación de la mirada y sacudidas en las extremidades. Las exploraciones médicas revelaron los signos clásicos de la condición en el cerebro y en la piel, pero los riñones presentaban un enigma único. En lugar de los tumores grasos más comunes, los riñones del niño estaban agrandados y llenos de numerosos quistes. Cuando se realizaron las pruebas genéticas, los médicos no encontraron errores en los dos genes, TSC1 y TSC2, que son típicamente responsables de la enfermedad. En su lugar, descubrieron una variación única en un gen diferente llamado LRP5. Este gen suele estar asociado con la salud ósea y ocular, y su conexión con los quistes renales es rara y no se comprende bien.

Impulsados por la esperanza de que calmar la vía celular hiperactiva ayudaría, el equipo médico comenzó a tratar al niño con everolimus a los cuatro años de edad. Esta decisión se tomó a pesar de la ausencia de los típicos tumores grasos, basándose en la creencia de que el fármaco aún podría ralentizar el crecimiento de los quistes. Durante tres años y medio, el niño fue monitoreado de cerca. Los resultados, sin embargo, fueron inesperados. Si bien la función renal del niño se mantuvo sana y estable, los quistes no dejaron de crecer. A lo largo del tratamiento, los riñones continuaron agrandándose y los quistes en su interior se volvieron más grandes y numerosos. El fármaco pareció no tener efecto sobre la progresión de la enfermedad quística, un marcado contraste con otros casos donde la misma medicación ha provocado una reducción notable o la desaparición completa de los quistes renales.

Este caso es significativo porque es la primera vez que se reporta un paciente con esclerosis tuberosa y una variación en el gen LRP5. Los investigadores observaron que los riñones del niño siguieron creciendo a pesar de la terapia, lo que sugiere que la variación de LRP5 podría estar influyendo en cómo la enfermedad se manifiesta en los riñones. Es posible que esta diferencia genética específica haga que los quistes sean resistentes al fármaco, o que el momento del tratamiento no fuera el óptimo, aunque los autores no pueden asegurarlo con certeza. Señalan que en otros casos reportados sin esta variación genética específica, el everolimus ha conducido a una reducción marcada del tamaño de los quistes. Aquí, el fármaco no logró detener la progresión, a pesar de que la salud general del paciente se mantuvo buena.

El estudio concluye que, si bien el everolimus es una herramienta poderosa para muchos pacientes con esta condición, puede no funcionar para todos, particularmente cuando existen otros factores genéticos involucrados. Los investigadores enfatizan que el papel del gen LRP5 en este contexto sigue siendo incierto. Podría ser un hallazgo aleatorio, o podría ser una pieza clave que explique por qué algunos pacientes desarrollan una enfermedad quística renal grave que no responde al tratamiento estándar. Hasta que se sepa más, este caso sirve como un recordatorio de que las condiciones genéticas son complejas, y la presencia de una sola variación puede cambiar el curso de la enfermedad de formas que las terapias actuales aún no pueden predecir o controlar.