Everolimus therapy in a patient with tuberous sclerosis and a mutation in the LRP5 gene

Die tuberöse Sklerose ist eine genetische Erkrankung, die dazu führt, dass der Körper in verschiedenen Organen gutartige, nicht bösartige Tumore bildet. Diese Wucherungen, bekannt als Hamartome, können im Gehirn, in der Haut, im Herzen, in der Lunge und in den Nieren auftreten. Die Erkrankung entsteht, wenn ein spezifischer Satz von Anweisungen in der DNA eines Menschen fehlerhaft ist, was zu einem Signalweg innerhalb der Zellen führt, der außer Kontrolle gerät. Dieser Signalweg, der normalerweise das Zellwachstum reguliert, wird überaktiv, wodurch sich die Zellen zu schnell vermehren und diese abnormalen Massen bilden. Obwohl die Krankheit viele Teile des Körpers betrifft, sind die Nieren oft ein primäres Anliegen. In den meisten Fällen entwickeln die Nieren fettige Tumore, sogenannte Angiomyolipome, aber manchmal entwickeln sie auch flüssigkeitsgefüllte Säcke, die als Zysten bekannt sind. Ärzte haben gelernt, eine Klasse von Medikamenten einzusetzen, die diesen überaktiven Signalweg beruhigen können, was potenziell die Nierenfunktion bewahrt und das Wachstum dieser Tumore kontrolliert. Eines dieser Medikamente, Everolimus, ist zu einer wichtigen therapeutischen Option für das Management der Nierenkomplikationen dieser Erkrankung geworden und bietet die Hoffnung, dass die Krankheit, insbesondere bei früher Anwendung, unter Kontrolle gehalten werden kann.

Ein Forschungsteam der Medizinischen Fakultät der Universität Novi Sad teilte kürzlich die Geschichte einer jungen Patientin, deren Erfahrung mit dieser Krankheit nicht dem erwarteten Skript folgte. Das Kind wurde im Alter von sieben Monaten mit der Diagnose tuberöser Sklerose diagnostiziert, nachdem es Episoden von Starren und Gliedmaßenzucken erlebt hatte. Medizinische Scans zeigten die klassischen Anzeichen der Erkrankung im Gehirn und auf der Haut, aber die Nieren stellten ein einzigartiges Rätsel dar. Anstatt der üblicheren fettigen Tumore waren die Nieren des Kindes vergrößert und mit zahlreichen Zysten gefüllt. Als eine Gentestung durchgeführt wurde, fanden die Ärzte keine Fehler in den zwei Genen TSC1 und TSC2, die normalerweise für die Krankheit verantwortlich sind. Stattdessen entdeckten sie eine einzelne Variation in einem anderen Gen namens LRP5. Dieses Gen wird normalerweise mit der Knochen- und Augengesundheit in Verbindung gebracht, und seine Verbindung zu Nierenzysten ist selten und nicht gut verstanden.

Getrieben von der Hoffnung, dass die Beruhigung des überaktiven zellulären Signalwegs helfen würde, begann das medizinische Team, das Kind im Alter von vier Jahren mit Everolimus zu behandeln. Diese Entscheidung wurde trotz der Abwesenheit der typischen fettigen Tumore getroffen, basierend auf der Annahme, dass das Medikament das Wachstum der Zysten dennoch verlangsamen könnte. Über einen Zeitraum von dreieinhalb Jahren wurde das Kind engmaschig überwacht. Die Ergebnisse waren jedoch unerwartet. Während die Nierenfunktion des Kindes gesund und stabil blieb, hörten die Zysten nicht auf zu wachsen. Im Verlauf der Behandlung vergrößerten sich die Nieren weiter, und die Zysten in ihnen wurden größer und zahlreicher. Das Medikament schien keinen Effekt auf das Fortschreiten der Zystenerkrankung zu haben, ein starker Kontrast zu anderen Fällen, in denen dasselbe Medikament zu einer deutlichen Reduktion oder zum vollständigen Verschwinden der Nierenzysten geführt hat.

Dieser Fall ist bedeutend, da es der erste Bericht ist, in dem ein Patient mit tuberöser Sklerose und einer Variation im LRP5-Gen beschrieben wird. Die Forscher beobachteten, dass die Nieren des Kindes trotz der Therapie weiter wuchsen, was darauf hindeutet, dass die LRP5-Variation die Manifestation der Krankheit in den Nieren beeinflussen könnte. Es ist möglich, dass diese spezifische genetische Differenz die Zysten resistent gegen das Medikament macht, oder dass der Zeitpunkt der Behandlung nicht optimal war, obwohl die Autoren dies nicht mit Sicherheit sagen können. Sie merken an, dass Everolimus in anderen berichteten Fällen ohne diese spezifische Genvariation zu einer deutlichen Verringerung der Zystengröße geführt hat. Hier versagte das Medikament beim Aufhalten des Fortschreitens, obwohl der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten gut blieb.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass Everolimus zwar ein mächtiges Werkzeug für viele Patienten mit dieser Erkrankung ist, es aber möglicherweise nicht für jeden funktioniert, insbesondere wenn andere genetische Faktoren im Spiel sind. Die Forscher betonen, dass die Rolle des LRP5-Gens in diesem Zusammenhang noch unklar bleibt. Es könnte sich um einen Zufallsbefund handeln, oder es könnte ein entscheidendes Puzzleteil sein, das erklärt, warum manche Patienten eine schwere zystische Nierenerkrankung entwickeln, die nicht auf Standardbehandlungen anspricht. Bis mehr bekannt ist, dient dieser Fall als Erinnerung daran, dass genetische Erkrankungen komplex sind und das Vorhandensein einer einzigen Variation den Verlauf der Krankheit auf eine Weise verändern kann, die aktuelle Therapien noch nicht vorhersehen oder kontrollieren können.