Everolimus therapy in a patient with tuberous sclerosis and a mutation in the LRP5 gene
Ce rapport de cas décrit un patient atteint de sclérose tubéreuse de Bourneville et porteur d'un variant hétérozygote de LRP5 ayant présenté une hypertrophie rénale progressive et une maladie kystique malgré un traitement par éverolimus, représentant le premier cas documenté de cette association génétique spécifique.
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La sclérose tubéreuse est une maladie génétique qui provoque la croissance de tumeurs bénignes et non cancéreuses dans divers organes. Ces excroissances, appelées hamartomes, peuvent apparaître dans le cerveau, la peau, le cœur et les reins. La maladie survient lorsqu'un ensemble spécifique d'instructions dans l'ADN d'une personne déraille, entraînant une voie de signalisation à l'intérieur des cellules qui devient incontrôlable. Cette voie, qui aide normalement à réguler la croissance cellulaire, devient hyperactive, provoquant une multiplication trop rapide des cellules et la formation de ces masses anormales. Bien que la maladie affecte de nombreuses parties du corps, les reins sont souvent une préoccupation majeure. Dans la plupart des cas, les reins développent des tumeurs graisseuses appelées angiomyolipomes, mais parfois, ils développent des sacs remplis de liquide appelés kystes. Les médecins ont appris à utiliser une classe de médicaments capables de calmer cette voie de signalisation hyperactive, préservant potentiellement la fonction rénale et contrôlant la croissance de ces tumeurs. L'un de ces médicaments, l'évérolimus, est devenu une option thérapeutique importante pour la gestion des complications rénales de cette pathologie, offrant l'espoir que la maladie puisse être maîtrisée, particulièrement lorsqu'elle est instaurée tôt.
Une équipe de chercheurs de la Faculté de Médecine de l'Université de Novi Sad a récemment partagé l'histoire d'un jeune patient dont l'expérience avec cette maladie n'a pas suivi le scénario attendu. L'enfant a été diagnostiqué avec une sclérose tubéreuse à l'âge de sept mois après avoir présenté des épisodes de regard fixe et de secousses des membres. Les examens médicaux ont révélé les signes classiques de la pathologie dans le cerveau et sur la peau, mais les reins présentaient un puzzle unique. Au lieu des tumeurs graisseuses plus courantes, les reins de l'enfant étaient élargis et remplis de nombreux kystes. Lorsque des tests génétiques ont été effectués, les médecins n'ont trouvé aucune erreur dans les deux gènes, TSC1 et TSC2, qui sont normalement responsables de la maladie. Au lieu de cela, ils ont découvert une variation unique dans un autre gène appelé LRP5. Ce gène est habituellement associé à la santé des os et des yeux, et son lien avec les kystes rénaux est rare et mal compris.
Animée par l'espoir que le calme apporté à la voie cellulaire hyperactive aiderait, l'équipe médicale a commencé à traiter l'enfant avec de l'évérolimus à l'âge de quatre ans. Cette décision a été prise malgré l'absence des typiques tumeurs graisseuses, sur la base de la conviction que le médicament pourrait tout de même ralentir la croissance des kystes. Pendant trois ans et demi, l'enfant a été surveillé de près. Les résultats, cependant, ont été inattendus. Bien que la fonction rénale de l'enfant soit restée saine et stable, les kystes n'ont pas cessé de croître. Au cours du traitement, les reins ont continué de s'élargir, et les kystes à l'intérieur de ceux-ci sont devenus plus volumineux et plus nombreux. Le médicament n'a semblé avoir aucun effet sur la progression de la maladie kystique, un contraste frappant avec d'autres cas où la même médication a conduit à une réduction marquée ou à une disparition complète des kystes rénaux.
Ce cas est significatif car il s'agit de la première fois qu'un patient atteint de sclérose tubéreuse avec une variation du gène LRP5 est rapporté. Les chercheurs ont observé que les reins de l'enfant continuaient de croître malgré la thérapie, suggérant que la variation de LRP5 pourrait influencer la manière dont la maladie se manifeste dans les reins. Il est possible que cette différence génétique spécifique rende les kystes résistants au médicament, ou que le moment du traitement n'ait pas été optimal, bien que les auteurs ne puissent en être certains. Ils notent que dans d'autres cas rapportés sans cette variation génétique spécifique, l'évérolimus a conduit à une réduction marquée de la taille des kystes. Ici, le médicament n'a pas réussi à stopper la progression, même si l'état de santé général du patient est resté bon.
L'étude conclut que si l'évérolimus est un outil puissant pour de nombreux patients atteints de cette affection, il peut ne pas fonctionner pour tout le monde, particulièrement lorsque d'autres facteurs génétiques sont impliqués. Les chercheurs soulignent que le rôle du gène LRP5 dans ce contexte reste flou. Cela pourrait être une découverte fortuite, ou cela pourrait être une pièce clé du puzzle expliquant pourquoi certains patients développent une maladie kystique rénale sévère qui ne répond pas au traitement standard. En attendant d'en savoir plus, ce cas sert de rappel que les maladies génétiques sont complexes, et que la présence d'une seule variation peut changer le cours de la maladie d'une manière que les thérapies actuelles ne peuvent pas encore prédire ou contrôler.
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