Everolimus therapy in a patient with tuberous sclerosis and a mutation in the LRP5 gene

La sclerosi tuberosa è una condizione genetica che causa la crescita di tumori benigni e non cancerosi in vari organi del corpo. Queste escrescenze, note come emangiomi, possono comparire nel cervello, nella pelle, nel cuore e nei reni. La condizione deriva da un errore in un set specifico di istruzioni nel DNA di una persona, che porta a una via di segnalazione all'interno delle cellule che sfugge al controllo. Questa via, che normalmente aiuta a regolare la crescita cellulare, diventa iperattiva, causando una proliferazione troppo rapida delle cellule e la formazione di queste masse anormali. Sebbene la malattia colpisca molte parti del corpo, i reni sono spesso una preoccupazione primaria. Nella maggior parte dei casi, i reni sviluppano tumori adiposi chiamati angiomiolipomi, ma talvolta sviluppano sacche ripiene di liquido note come cisti. I medici hanno imparato a utilizzare una classe di farmaci che può calmare questa via di segnalazione iperattiva, potenzialmente preservando la funzione renale e gestendo la crescita di questi tumori. Un tale farmaco, l'everolimus, è diventato un'importante opzione terapeutica per la gestione delle complicazioni renali di questa condizione, offrendo la speranza che la malattia possa essere tenuta sotto controllo, particolarmente se il trattamento viene iniziato precocemente.

Un team di ricercatori della Facoltà di Medicina dell'Università di Novi Sad ha recentemente condiviso la storia di un giovane paziente la cui esperienza con questa malattia non ha seguito lo script previsto. Il bambino è stato diagnosticato con sclerosi tuberosa all'età di sette mesi dopo aver manifestato episodi di fissità dello sguardo e tremori agli arti. Le scansioni mediche hanno rivelato i segni classici della condizione nel cervello e sulla pelle, ma i reni presentavano un enigma unico. Inveve dei più comuni tumori adiposi, i reni del bambino erano ingrossati e pieni di numerose cisti. Quando è stato eseguito il test genetico, i medici non hanno trovato errori nei due geni, TSC1 e TSC2, che sono tipicamente responsabili della malattia. Invece, hanno scoperto una singola variazione in un gene diverso chiamato LRP5. Questo gene è solitamente associato alla salute delle ossa e degli occhi, e la sua connessione con le cisti renali è rara e non ben compresa.

Spinti dalla speranza che calmare la via cellulare iperattiva potesse aiutare, l'équipe medica ha iniziato a trattare il bambino con everolimus all'età di quattro anni. Questa decisione è stata presa nonostante l'assenza dei tipici tumori adiposi, basandosi sulla convinzione che il farmaco potesse comunque rallentare la crescita delle cisti. Per tre anni e mezzo, il bambino è stato monitorato attentamente. I risultati, tuttavia, sono stati inaspettati. Mentre la funzione renale del bambino rimaneva sana e stabile, le cisti non hanno smesso di crescere. Nel corso del trattamento, i reni hanno continuato ad ingrandirsi e le cisti al loro interno sono diventate più grandi e numerose. Il farmaco sembrava non avere alcun effetto sulla progressione della malattia cistica, un netto contrasto rispetto ad altri casi in cui lo stesso medicinale ha portato a una marcata riduzione o alla completa scomparsa delle cisti renali.

Questo caso è significativo perché è la prima volta che viene riportato un paziente con sclerosi tuberosa e una variazione nel gene LRP5. I ricercatori hanno osservato che i reni del bambino continuavano a crescere nonostante la terapia, suggerendo che la variazione di LRP5 potrebbe influenzare il modo in cui la malattia si manifesta nei reni. È possibile che questa specifica differenza genetica renda le cisti resistenti al farmaco, o che la tempistica del trattamento non sia stata ottimale, sebbene gli autori non possano dirlo con certezza. Notano che in altri casi riportati senza questa specifica variazione genica, l'everolimus ha portato a una marcata riduzione delle dimensioni delle cisti. In questo caso, il farmaco non è riuscito a arrestare la progressione, nonostante la salute generale del paziente fosse buona.

Lo studio conclude che, sebbene l'everolimus sia uno strumento potente per molti pazienti con questa condizione, potrebbe non funzionare per tutti, particolarmente quando sono coinvolti altri fattori genetici. I ricercatori sottolineano che il ruolo del gene LRP5 in questo contesto rimane poco chiaro. Potrebbe trattarsi di un reperto casuale, oppure potrebbe essere un tassello fondamentale che spiega perché alcuni pazienti sviluppino una grave malattia cistica renale che non risponde al trattamento standard. Finché non se ne saprà di più, questo caso serve da promemoria che le condizioni genetiche sono complesse e che la presenza di una singola variazione può cambiare il corso della malattia in modi che le terapie attuali non possono ancora prevedere o controllare.